Παρασκευή 6 Ιανουαρίου 2017

Conditional knockout of TOG results in CNS hypomyelination

The tumor overexpressed gene (TOG) protein is present in RNA granules that transport myelin basic protein (MBP) mRNA in oligodendrocyte processes to the myelin compartment. Its role was investigated by conditionally knocking it out (KO) in myelinating glia in vivo. TOG KO mice have severe motor deficits that are already apparent at the time of weaning. This phenotype correlates with a paucity of myelin in several CNS regions, the most severe being in the spinal cord. In the TOG KO optic nerve <30% of axons are myelinated. The number of oligodendrocytes in the corpus callosum, cerebellum, and cervical spinal cord is normal. In the absence of TOG, the most patent biochemical change is a large reduction in MBP content, yet normal amounts of MBP transcripts are found in the brain of affected animals. MBP transcripts are largely confined to the cell body of the oligodendrocytes in the TOG KO in contrast to the situation in wild type mice where they are found in the processes of the oligodendrocytes and in the myelin compartment. These findings indicate that MBP gene expression involves a post-transcriptional TOG-dependent step. TOG may be necessary for MBP mRNA assembly into translation permissive granules, and/or for transport to preferred sites of translation. GLIA 2017



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2iMnrOk
via IFTTT

Identification of highly connected hub genes in the protective response program of human macrophages and microglia activated by alpha B-crystallin

The glial stress protein alpha B-crystallin (HSPB5) is an endogenous agonist for Toll-like receptor 2 in CD14+ cells. Following systemic administration, HSPB5 acts as a potent inhibitor of neuroinflammation in animal models and reduces lesion development in multiple sclerosis patients. Here, we show that systemically administered HSPB5 rapidly crosses the blood–brain barrier, implicating microglia as additional targets for HSPB5 along with peripheral monocytes and macrophages. To compare key players in the HSPB5-induced protective response of human macrophages and microglia, we applied weighted gene co-expression network analysis on transcript expression data obtained 1 and 4 h after activation. This approach identified networks of genes that are co-expressed in all datasets, thus reducing the complexity of the nonsynchronous waves of transcripts that appear after activation by HSPB5. In both cell types, HSPB5 activates a network of highly connected genes that appear to be functionally equivalent and consistent with the therapeutic effects of HSPB5 in vivo, since both networks include factors that suppress apoptosis, the production of proinflammatory factors, and the development of adaptive immunity. Yet, hub genes at the core of the network in either cell type were strikingly different. They prominently feature the well-known tolerance-promoting programmed-death ligand 1 as a key player in the macrophage response to HSPB5, and the immune-regulatory enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2) in that of microglia. This latter finding indicates that despite its reputation as a potential target for nonsteroidal anti-inflammatory drugs, microglial COX-2 plays a central role in the therapeutic effects of HSPB5 during neuroinflammation. GLIA 2017

Thumbnail image of graphical abstract

Main Points

  • Systemic alpha B-crystallin (HSPB5) triggers activation of both peripheral macrophages and brain microglia.
  • The protective macrophage and microglial response to HSPB5 are functionally similar, but controlled by different co-expressed hub genes.


from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i0LWU2
via IFTTT

Utility of polysomnography in determination of laryngomalacia severity

alertIcon.gif

Publication date: February 2017
Source:International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology, Volume 93
Author(s): Jacqueline E. Weinstein, Claire M. Lawlor, Eric L. Wu, Kimsey H. Rodriguez
ObjectiveTo examine the efficacy of polysomnography in determining the severity of laryngomalacia in pediatric patients.MethodsProspective cohort study. Pediatric patients referred to our pediatric otolaryngology department with a polysomnogram already performed for a presumptive diagnosis of laryngomalacia were enrolled in the study. Patients with concurrent airway lesions or neuromuscular disorders were excluded. Patients underwent history, physical exam, and flexible fiberoptic laryngoscopy. These results were used to calculate a total laryngomalacia severity score.Results25 pediatric patients (n = 25) with an average age of 3.9 months at time of initial evaluation met criteria for enrollment in our study. 100% of patients had obstructive sleep apnea by definition. 80% of these patients underwent supraglottoplasty. The average AHI of those who underwent surgery (57.26) was not significantly different in those who underwent surgery vs. those that did not (55.43) (p = 0.41). In comparison, the average laryngomalacia severity score based from history, physical exam and flexible laryngoscopy was significantly greater in the patients that required supraglottoplasty (11.16) vs. those who did not (5.33) (p = 0.03). In addition a higher laryngomalacia severity score was not correlated with a higher AHI (p = 0.81, r = 0.08, CI: −0.5197 to 0.6235).ConclusionIn our cohort, polysomnography was not useful in determining the severity of laryngomalacia, did not correlate with the clinical evaluation, and alone was not predictive of the patients that would require surgical intervention. History, physical exam, and endoscopic findings remain reliable predictors of disease severity and need for operative intervention.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i0YJWz
via IFTTT

Immediate versus modified release hydrocortisone in mitotane treated patients with adrenocortical cancer

Abstract

Objective

Mitotane induces hepatic CYP3A4 activity, resulting in accelerated cortisol inactivation, and also increases cortisol binding globulin (CBG). Therefore, higher hydrocortisone doses are required in patients with adrenocortical cancer (ACC) on mitotane treatment. Modified release hydrocortisone has not been used in mitotane-treated ACC patients yet.

Aim

Case series to compare serum cortisol, calculated free serum cortisol and ACTH levels in ACC patients on mitotane treatment with immediate and modified release hydrocortisone.

Design

Pharmacokinetics of immediate and modified release hydrocortisone, each administered at a dose of 40-20-0mg, in 9 patients with ACC and adjuvant mitotane treatment. For comparison, ten patients with secondary adrenal insufficiency (SAI) on three different hydrocortisone regimens, and ten healthy males were included.

Methods

Serum cortisol and plasma ACTH were measured by chemiluminescent enzyme immunoassay, and CBG by RIA, followed by calculation of free cortisol.

Results

Calculated free serum cortisol levels after 40mg immediate release hydrocortisone in ACC patients (46±14nmol/l) were similar to those after 10mg immediate release hydrocortisone intake in men with SAI (64±16nmol/l) or to the physiological morning free cortisol levels in healthy subjects (31±5nmol/l), Compared to immediate release hydrocortisone, free cortisol levels after 40mg modified release hydrocortisone in ACC patients were significantly lower (12±3nmol/l; p=0.03) resulting in a generally lower AUC (98±21 vs 149±37 nmol*h/l; p=0.02).

Conclusions

40-20-0mg immediate release, but not modified release hydrocortisone, resulted in sufficient glucocorticoid coverage in patients with ACC receiving mitotane treatment. The use of equivalent doses of modified release hydrocortisone preparation should be avoided in patients on mitotane treatment.

This article is protected by copyright. All rights reserved.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j1eK0n
via IFTTT

Cancer-associated fibroblasts regulate keratinocyte cell-cell adhesion via TGF-{beta}-dependent pathways in genotype-specific oral cancer

The interrelationship between malignant epithelium and the underlying stroma is of fundamental importance in tumour development and progression. In the present study, we used cancer-associated fibroblasts (CAFs) derived from genetically unstable oral squamous cell carcinomas (GU-OSCC), tumours that are characterized by the loss of genes such as TP53 and p16INK4A and with extensive loss of heterozygosity, together with CAFs from their more genetically stable (GS) counterparts that have wild-type TP53 and p16INK4A and minimal loss of heterozygosity (GS-OSCC). Using a systems biology approach to interpret the genome-wide transcriptional profile of the CAFs, we show that transforming growth factor-β (TGF-β) family members not only had biological relevance in silico but also distinguished GU-OSCC-derived CAFs from GS-OSCC CAFs and fibroblasts from normal oral mucosa. In view of the close association between TGF-β family members, we examined the expression of TGF-β1 and TGF-β2 in the different fibroblast subtypes and showed increased levels of active TGF-β1 and TGF-β2 in CAFs from GU-OSCC. CAFs from GU-OSCC, but not GS-OSCC or normal fibroblasts, induced epithelial–mesenchymal transition and down-regulated a broad spectrum of cell adhesion molecules resulting in epithelial dis-cohesion and invasion of target keratinocytes in vitro in a TGF-β-dependent manner. The results demonstrate that the TGF-β family of cytokines secreted by CAFs derived from genotype-specific oral cancer (GU-OSCC) promote, at least in part, the malignant phenotype by weakening intercellular epithelial adhesion.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i31ud1
via IFTTT

Polymorphisms in microRNA binding sites of mucin genes as predictors of clinical outcome in colorectal cancer patients

Polymorphisms in microRNA (miRNA) binding sites may affect miRNA/target gene interaction, resulting in differential mRNA/protein expression and susceptibility to common diseases. Mucins have been identified as markers of adverse prognosis. We hypothesized that genetic variations in miRNA binding sites located in mucin genes may modulate signaling response and the maintenance of genomic stability ultimately affecting cancer susceptibility, efficacy of chemotherapy and survival. In this study, we analyzed the association of single nucleotide polymorphisms in predicted miRNA target sites (miRSNPs) of mucin genes with colorectal cancer (CRC) risk and clinical outcome. Thirteen miRSNPs in 9 genes were assessed in 1111 cases and 1469 controls. No strongly significant associations were observed in the case–control study. Patients carrying the CC genotype of rs886403 in MUC21 displayed a shorter survival and higher recurrence risk when compared with TT carriers [overall survival (OS): hazard ratios (HR) 1.69; 95% confidence intervals (CI) 1.13–2.46; P = 0.01 and event-free survival (EFS): HR 1.99; 95% CI 1.38–2.84; P = 0.0002, respectively]. The observed associations were more striking after stratification for tumor site (in patients with colon cancer, OS: HR 2.63; 95% CI 1.69–4.10; P < 0.0001 and EFS: HR 2.65; 95% CI 1.72–4.07; P < 0.0001). In contrast, rectal cancer cases carrying the CC genotype of rs4729655 in MUC17 displayed a longer survival (OS: HR 0.27; 95% CI 0.14–0.54; P = 0.0002) than those with the most common genotype. To our knowledge, this is the first study investigating miRSNPs potentially affecting miRNA binding to mucin genes and revealing their impact on CRC susceptibility or patient’s survival.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j1davt
via IFTTT

Editorial_Board

oxford_open_small.gif



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i2VqRY
via IFTTT

Back_Cover

oxford_open_small.gif



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j1lUS7
via IFTTT

Front_Cover

oxford_open_small.gif



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i32nTb
via IFTTT

Anti-inflammatory natural product goniothalamin reduces colitis-associated and sporadic colorectal tumorigenesis

The tumor microenvironment offers multiple targets for cancer therapy, including pro-tumorigenic inflammation. Natural compounds represent an enormous source of new anti-inflammatory and anticancer agents. We previously showed that the styryl lactone goniothalamin (GTN) has promising antiproliferative and anti-inflammatory activities. Because inflammation is a major driver of colorectal cancer (CRC), we therefore evaluated the therapeutic and preventive potentials of GTN in colitis, colitis-associated cancer (CAC) and spontaneous CRC. First, in a simplistic model of inflammation in vitro, GTN was able to inhibit cytokine production in bone marrow-derived macrophages induced by lipopolysaccharide. Next, in dextran sulfate sodium (DSS) induced-colitis model, mice treated with GTN displayed restored tissue architecture, increased cell proliferation in the colonic crypts and reduced epithelial damage. Moreover, colon tissue from GTN-treated mice had significantly less expression of the inflammatory genes interleukin 1β (IL-1β), tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin 6 (IL-6), S100A9, interleukin 23A (IL-23A), IL-22 and IL-17A. In the azoxymethane/DSS model of CAC, GTN reduced tumor multiplicity, load and size. Additionally, GTN suppressed production of IL-6, IL-17 and TNF-α in tumor tissue, as well as abrogated stromal immune cell activation and nuclear translocation of NF-B. Finally, in a tamoxifen inducible model of sporadic CRC, GTN-treated mice had significantly fewer tumors and decreased levels of IL-17A, IL-6, S100A9 and TNF-α protein within the tumors. These results suggest that GTN possesses anti-inflammatory and antitumor activities and represents a preventive and therapeutic agent modulating the inflammatory environment in the colon during colitis as well as CAC and CRC development.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j1d9Yr
via IFTTT

Instructions_to_Authors

oxford_open_small.gif



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i339j2
via IFTTT

Eukaryotic translation initiation factor 5A2 promotes metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma cells

Reprogramming of intracellular metabolism is common in liver cancer cells. Understanding the mechanisms of cell metabolic reprogramming may present a new basis for liver cancer treatment. In our previous study, we reported that a novel oncogene eukaryotic translation initiation factor 5A2 (EIF5A2) promotes tumorigenesis under hypoxic condition. Here, we aim to investigate the role of EIF5A2 in cell metabolic reprogramming during hepatocellular carcinoma (HCC) development. In this study, we reported that the messenger RNA (mRNA) level of EIF5A2 was upregulated in 59 of 105 (56.2%) HCC clinical samples (P = 0.015), and EIF5A2 overexpression was significantly associated with shorter survival time of patients with HCC (P = 0.021). Ectopic expression of EIF5A2 in HCC cell lines significantly promoted cell growth and accelerated glucose utilization and lipogenesis rates. The high rates of glucose uptake and lactate secretion conferred by EIF5A2 revealed an abnormal activity of aerobic glycolysis in HCC cells. Several key enzymes involved in glycolysis including glucose transporter type 1 and 2, hexokinase 2, phosphofructokinase liver type, glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, pyruvate kinase M2 isoform, phosphoglycerate mutase 1 and lactate dehydrogenase A were upregulated by overexpression of EIF5A2. Moreover, EIF5A2 showed positive correlations with FASN and ACSS2, two key enzymes involved in the fatty acid de novo biosynthetic pathway, at both protein and mRNA levels in HCC. These results indicated that EIF5A2 may regulate fatty acid de novo biosynthesis by increasing the uptake of acetate. In conclusion, our findings demonstrate that EIF5A2 has a critical role in HCC cell metabolic reprogramming and may serve as a prominent novel therapeutic target for liver cancer treatment.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j1ciqz
via IFTTT

Subscriptions

oxford_open_small.gif



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i34xCd
via IFTTT

Up-regulation of mismatch repair genes MSH6, PMS2 and MLH1 parallels development of genetic instability and is linked to tumor aggressiveness and early PSA recurrence in prostate cancer

DNA mismatch repair (MMR) is integral to the maintenance of genetic stability. We aimed to evaluate the clinical impact of MMR gene expression in prostate cancer. The MMR genes MSH6, MLH1 and PMS2 were analyzed by immunohistochemistry on a tissue microarray containing 11152 prostate cancer specimens. Results were compared with ETS-related gene status and deletions of PTEN, 3p13, 5q21 and 6q15. MSH6, MLH1 and PMS2 expression was detectable in 89.5%, 85.4% and 85.0% of cancers and was particularly strong in cancers with advanced pathological tumor stage (P < 0.0001 each), high Gleason grade (P < 0.0001 each), nodal metastasis (P ≤ 0.0083) and early biochemical recurrence (P < 0.0001). High levels of MMR gene expression paralleled features of genetic instability, such as the number of genomic deletions per cancer; strong expression of all three MMR genes was found in 24%, 29%, 30%, 33% and 42% of cancers with no, one, two, three or four to five deletions (P < 0.0001). The prognostic value of the analyzed MMR genes was largely driven by the subset of cancers lacking ERG fusion (P < 0.0001), while the prognostic impact of MMR gene overexpression was only marginal in ERG-positive cancers. Multivariate analyses suggested an independent prognostic relevance of MMR genes in ERG-negative prostate cancers when compared with prognostic parameters available at the time of initial biopsy. In conclusion, MMR overexpression is common in prostate cancer and is linked to poor outcome as well as features indicating genetic instability. ERG fusion should be analyzed along with MMR gene expression in potential clinical tests.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j17Bgq
via IFTTT

Table_of_Contents

oxford_open_small.gif



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i37e6J
via IFTTT

Role of p53 in silibinin-mediated inhibition of ultraviolet B radiation-induced DNA damage, inflammation and skin carcinogenesis

Non-melanoma skin cancers (NMSC) are a growing problem given that solar ultraviolet B (UVB) radiation exposure is increasing most likely due to depletion of the atmospheric ozone layer and lack of adequate sun protection. Better preventive methods are urgently required to reduce UV-caused photodamage and NMSC incidence. Earlier, we have reported that silibinin treatment activates p53 and reduces photodamage and NMSC, both in vitro and in vivo; but whether silibinin exerts its protective effects primarily through p53 remains unknown. To address this question, we generated p53 heterozygous (p53+/–) and p53 knockout (p53–/–) mice on SKH-1 hairless mouse background, and assessed silibinin efficacy in both short- and long-term UVB exposure experiments. In the chronic UVB-exposed skin tumorigenesis study, compared to p53+/+ mice, p53+/– mice developed skin tumors earlier and had higher tumor number, multiplicity and volume. Silibinin topical treatment significantly reduced the tumor number, multiplicity and volume in p53+/+ mice but silibinin’ protective efficacy was significantly compromised in p53+/– mice. Additionally, silibinin treatment failed to inhibit precursor skin cancer lesions in p53–/– mice but improved the survival of the mice. In short-term studies, silibinin application accelerated the removal of UVB-induced DNA damage in p53+/+ mice while its efficacy was partially compromised in p53–/– mice. Interestingly, silibinin treatment also inhibited the UVB-induced inflammatory markers in skin tissue. These results further confirmed that absence of the p53 allele predisposes mice to photodamage and photocarcinogenesis, and established that silibinin mediates its protection against UVB-induced photodamage, inflammation and photocarcinogenesis partly through p53 activation.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j19PfZ
via IFTTT

Editorial

oxford_open_small.gif



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i2SmFw
via IFTTT

MCM7 and its hosted miR-25, 93 and 106b cluster elicit YAP/TAZ oncogenic activity in lung cancer

Lung cancer is the first cause of cancer death worldwide and the Hippo pathway transcriptional coactivators YAP/TAZ have a pro-oncogenic role in this context. In order to understand the mechanisms through which YAP/TAZ elicit their oncogenic role in different systems, many studies are focused on YAP/TAZ target genes involved in the regulation of cell proliferation/survival and migration. However, there is scarce evidence on the role of YAP/TAZ in microRNA regulation while there is increasing evidence supporting the role of microRNAs in the main oncogenic processes. Here, we showed that YAP/TAZ were able to regulate several microRNAs in non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines. In detail, we focused on a cluster of three oncogenic microRNAs (miR-25, 93 and 106b) hosted in the MCM7 gene that were overexpressed in lung tumors compared to normal tissues. In addition, similar behavior was observed in breast cancer and head and neck tumor casuistries, where they showed a prognostic role. In NSCLC cells, YAP/TAZ induced the transcription of the MCM7 gene and its hosted miRs, thereby promoting cell proliferation through the post-transcriptional inhibition of the p21 cell cycle regulator. Accordingly, p21 was maintained at low levels in lung tumors compared to normal tissues. Conversely, its expression was restored in NSCLC cells upon YAP/TAZ interference or upon treatment with the statin cerivastatin. In summary, we provide evidence for a novel mechanism of modulation supporting the protumorigenic functions of the YAP/TAZ factors through the modulation of a bioncogenic locus consisting of one gene and three hosted microRNAs.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j1b2Ue
via IFTTT

Frequently mutated genes/pathways and genomic instability as prevention targets in liver cancer

The incidence of liver cancer has increased in recent years. Worldwide, liver cancer is common: more than 600000 related deaths are estimated each year. In the USA, about 27170 deaths due to liver cancer are estimated for 2016. Liver cancer is highly resistant to conventional chemotherapy and radiotherapy. For all stages combined, the 5-year survival rate is 15–17%, leaving much to be desired for liver cancer prevention and therapy. Heterogeneity, which can originate from genomic instability, is one reason for poor outcome. About 80–90% of liver cancers are hepatocellular carcinoma (HCC), and recent cancer genome sequencing studies have revealed frequently mutated genes in HCC. In this review, we discuss the cause of the tumor heterogeneity based on the functions of genes that are frequently mutated in HCC. We overview the functions of the genes that are most frequently mutated (e.g. TP53, CTNNB1, AXIN1, ARID1A and WWP1) that portray major pathways leading to HCC and identify the roles of these genes in preventing genomic instability. Notably, the pathway analysis suggested that oxidative stress management may be critical to prevent accumulation of DNA damage and further mutations. We propose that both chromosome instability (CIN) and microsatellite instability (MIN) are integral to the hepatic carcinogenesis process leading to heterogeneity in HCC and that the pathways leading to heterogeneity may be targeted for prognosis, prevention and treatment.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i301Dq
via IFTTT

Loss of free fatty acid receptor 2 enhances colonic adenoma development and reduces the chemopreventive effects of black raspberries in ApcMin/+ mice

We previously showed that black raspberries (BRBs) have beneficial effects in human colorectal cancer and a mouse model of colorectal cancer (ApcMin/+). The current study investigated the role of free fatty acid receptor 2 (FFAR2) in colon carcinogenesis and whether the FFAR2 signaling pathway contributes to BRB-mediated chemoprevention in mice. FFAR2 (also named GPR43) is a member of the G-protein-coupled receptor family that is expressed in leukocytes and colon. ApcMin/+ and ApcMin/+-FFAR2–/– mice were given a control diet or the control diet supplemented with 5% BRBs for 8 weeks. FFAR2 deficiency promoted colonic polyp development, with 100% incidence and increased polyp number and size. The ApcMin/+ mice developed colonic tubular adenoma, whereas the ApcMin/+-FFAR2–/– mice developed colonic tubular adenoma with high-grade dysplasia. FFAR2 deficiency also enhanced the cAMP-PKA-CREB-HDAC pathway, downstream of FFAR2 signaling, and increased activation of the Wnt pathway, and raised the percentage of GR-1+ neutrophils in colonic lamina propria (LP) and increased infiltration of GR-1+ neutrophils into colonic polyps. BRBs suppressed colonic polyp development and inhibited the cAMP-PKA-CREB-HDAC and Wnt pathways in the ApcMin/+ mice but not the ApcMin/+-FFAR2–/– mice. They also increased the percentage of GR-1+ neutrophils and cytokine secretion in colonic LP and decreased the infiltration of GR-1+ neutrophils and IL-1β expression in colon polyps of ApcMin/+ mice but not ApcMin/+-FFAR2–/– mice. These results suggest that loss of FFAR2 drives colon tumorigenesis and that BRBs require functional FFAR2 to be chemopreventive. BRBs have the potential to modulate the host immune system, thereby enhancing the antitumor immune microenvironment.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j18ZQ9
via IFTTT

Short leukocyte telomere length, alone and in combination with smoking, contributes to increased risk of gastric cancer or esophageal squamous cell carcinoma

In humans, telomeres shorten along with division of somatic cells. Shortened telomere length might result in genomic instability and has been associated with several malignancies. However, the findings in different populations remain conflicting. Therefore, we assessed the association of telomere length in peripheral blood leukocytes with risk of gastric cancer (GC) or esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) in a Chinese Han population. A total of 574 GC cases, 740 ESCC cases and 774 age- and sex-matched healthy controls were included in this analysis. Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) were calculated by logistic regression. The GC or ESCC patients had significantly shorter relative telomere length (RTL) (median ± SD: GC: 1.20 ± 0.42; ESCC: 1.27 ± 0.48) than controls (1.41 ± 0.58). Four-fold increased GC risk (OR = 4.10, 95% CI = 2.78–6.05, P = 1.10 x 10–12) or 1.56-fold increased ESCC risk (95% CI = 1.12–2.18, P = 0.009) among subjects in the shortest quartile of telomere length was found compared with the highest quartile. We also observed a cumulative effect between short RTL and smoking in intensifying risk of GC (P = 4.50 x 10–9) or ESCC (P = 5.92 x 10–33). Moreover, there were cumulative effects between RTL, smoking and drinking in elevating risk of GC (Ptrend = 0.001) or ESCC (Ptrend = 1.57 x 10–32). Interestingly, RTL-related rs621559 and rs398652 genetic variants are significantly associated with GC risk. These results indicate that short RTL is involved in susceptibility to developing GC or ESCC, alone and in a gene–environment interaction manner. Short telomere length might be a potential molecular marker, in combination with lifestyle risk factors, to identify high-risk individuals.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2j15s4t
via IFTTT

Corrigendum

oxford_open_small.gif



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i3g0kX
via IFTTT

En mann med feber og leddsmerter

Leddsmerter kan ha mange årsaker. Traumatiske, immunologiske og infeksiøse lidelser må vurderes. En god anamnese kan sette oss på rett spor tidlig.

En norsk mann i 60-årene ble innlagt i medisinsk avdeling på grunn av sterke smerter i høyre ankel. Smertene var ledsaget av intermitterende feber over 39 °C. Han var tidligere stort sett frisk, bortsett fra at han var innlagt med malaria i 2011. Pasienten brukte Albyl-E 75 mg 1 · 1 som fast medikasjon som primærprofylakse mot hjertesykdom. Han kom hjem til Norge fra et utenlandsopphold fem dager i forveien. Under reisen og to uker før innleggelsen hadde han merket forbigående nesetetthet og ubehag i svelg. Ved innleggelsen hadde han tiltagende smerter fra høyre ankel. Han hadde tråkket over og forstuet ankelen en måned i forveien, men det var ingen større traumer i historien. Han oppga også generelle smerter i skuldre, rygg og venstre hofte. Pasienten var ved ankomst til sykehuset høyfebril med temperatur 39 °C, normalt blodtrykk (119/65), og puls var 86, regelmessig. Det var normale auskultasjonsfunn over hjerte og lunger. Han hadde diffus rubor både på medialsiden og lateralsiden av høyre ankel, samt varmeøkning og petekkialt utslett over ankelleddet (fig 1).

Blodprøver ved innkomst viste CRP 248 (9/l) med 19,4 nøytrofile granulocytter (1,7 – 8,2 · 10**9/l), trombocytter 186 (145 – 348 · 10**9/l), INR 1,3 (

Det ble rekvirert tilsyn fra ortoped i akuttmottak. Blodprøvesvar forelå da, og det ble funnet indikasjon for diagnostisk punksjon av ankelleddet. Det ble ikke funnet indikasjon for røntgenundersøkelse av ankelen. Det ble tappet 2 – 3 ml blakket leddvæske fra høyre ankel rundt midnatt innkomstdagen. På grunn av smerter fikk vi ikke tappet ut all leddvæske. Leddvæsken ble sendt til dyrking og mikroskopi, men ikke til celletelling.

/sites/http://ift.tt/2hOFm4k

Figur 1  Høyre ankel ved innkomst. Foto: Astrid Rykkje Heien

På dette tidspunktet valgte vi på empirisk grunnlag å dekke septisk artritt med kloksacillin og gentamicin intravenøst. Vi trodde initialt mest på reaktiv artritt, men en høy CRP-verdi og leukocytose med nøytrofili, i tillegg til høy feber, gjorde at vi i tillegg dekket med antibiotika.

Morgenen etter var pasienten fremdeles febril, og CRP-nivået hadde steget til 317. Omtrent samtidig kom det preliminært svar fra Mikrobiologisk avdeling om at mikroskopi av leddvæsken viste gramnegative kokker i par og rikelig med leukocytter. Mikrobene kunne ses intracellulært (fig 2).

/sites/http://ift.tt/2hOFMbc

Figur 2  Mikroskopifunn. Grampreparat som viser gramnegative diplokokker funnet ved punksjon av høyre ankel

Dette gjorde de klart hyppigste årsakene til septisk artritt – Staphylococcus aureus og Streptococcus species – mindre sannsynlig. Vi mistenkte nå ut fra mikroskopifunnet gonokokkinfeksjon og endret antibiotika til ceftriaxon 2 g intravenøst 1 · 1.

På bakgrunn av dette ble pasienten henvist poliklinikk for seksuelt overførbare sykdommer. Dette ble gjort første innleggelsesdag. Han var nå subfebril og hadde mindre smerter i ankelen.

Det ble tatt prøver fra urethra og tonsilleregionen med tanke på gonokokker og klamydia, i tillegg til serologi med tanke på syfilis, hiv og hepatittvirus. Anamnestisk kom det etter hvert frem at pasienten hadde hatt sex uten kondom i land utenfor Europa ved et par tilfeller det siste året.

Ankelen var hoven og rød, men med god bevegelighet to dager etter innleggelse. Vi punkterte ankelen på nytt, og det kom ut 1 ml blank væske. To dager etter gjentok vi punksjon av ankel og tappet 3 ml pussbefengt væske. I høyre kne ble pasienten på grunn av økende hevelse tappet for 5 ml strågul væske. På dette tidspunktet forelå også endelig mikrobiologisk svar med oppvekst av Neisseria gonorrhoeae, fra leddvæsken fra høyre ankel tappet ved innleggelsen, både på blodagar og sjokoladeagar. Mikroben var katalasepositiv og agglutinerte i serogruppe WI. Bekreftende identifikasjon av bakteriene ble gjort med både systemet Vitek II og massespekterbasert teknologi med systemet MaldiTof (bioMérieux). Mikroben var resistent for penicillin G, ampicillin og ciprofloxacin, men sensitiv for ceftriaxon, azitromycin og spectinomycin.

Vi vurderte fortløpende behovet for artroskopisk skylling. Imidlertid tilkom det biokjemisk og lokal bedring, så dette ble ikke gjort.

Etter ti dager med antibiotikabehandling hadde pasienten fremdeles feber og smerter. CRP-nivået var fortsatt forhøyet til 145. Vi valgte da å gi en prednisolonkur, initialt 40 mg 1 · 1 i fire dager, deretter gradvis nedtrapping over tre uker. To dager etter oppstart av prednisolon ble pasienten afebril, og CRP-nivået falt raskt. Syv dager etter dette kunne pasienten skrives ut med peroral azitromycin, og prednisolon i nedtrappende dosering. CRP-nivået var da 6. Han fikk belaste ankelen til smertegrensen og fikk instruks om øvelser av fysioterapeut.

Det ble ikke påvist gonokokker i sekret fra urethra og hals, og blodkulturer var negative. Chlamydia trachomatis DNA ble ikke påvist i urinprøve, og serologiske tester for syfilis (Treponema pallidum spesifikke antistoff) og hiv-antigen/antistoff var negative. Pasienten ble kontrollert ukentlig på poliklinikken. Hevelsen bedret seg gradvis, CRP-nivået forble normalt, og pasienten hadde mindre smerter. Prednisolon og antibiotika ble seponert etter henholdsvis 3 og 4,5 ukers behandling (18 dager intravenøst ceftriaxon, azitromycin · 3/uke i 2,5 uker).

Etter avsluttet behandling tilkom økende hydrops og smerter i høyre kne, ledsaget av CRP-stigning til 43. Han ble reinnlagt, og kneleddet ble tappet for 15 ml gulaktig væske. Denne ble analysert med celletelling (leukocytter 5,7 · 109/l), men var mikroskopi- og dyrkingsnegativ. Revmatolog satte inn 2 ml Lederspan (et kortikosteroidpreparat) da vi antok at han nå hadde en postinfeksiøs reaktiv artritt. CRP-nivået falt da til 1 ved kontroll én uke senere. Senere fikk han på ny lett CRP-stigning til 17, og han ble behandlet med diklofenak 50 mg 1 · 3 i én uke. Ved avsluttende kontroll var CRP-verdien

Diskusjon

Ved feber og monoartritt overveies i første omgang septisk artritt, reaktiv artritt eller krystallartritt. Med polyartralgi i tillegg vil også systemsykdom som adult Stills sykdom eller virusinfeksjon med leddaffinitet være aktuelt. Hvis symptomene har oppstått ved reise til et tropisk område, øker de differensialdiagnostiske mulighetene. Det er avgjørende å punktere leddet for leddvæskeanalyser og ta blodkulturer.

Gonokokkartritt er en kjent, men forholdsvis sjelden årsak til septisk artritt. I Norge påvises årlig 1 – 2 tilfeller med gonokokker i leddvæske (Øyvind Nilsen, MSIS, Folkehelseinstituttet, personlig meddelelse). Gonokokker forårsaker vanligvis uretritt og cervisitt, men fra litteraturen er det kjent at mellom 0,5 – 3 % av personer med mukosal gonokokkinfeksjon utvikler disseminert gonokokkinfeksjon (1 – 3). Flertallet av disseminerte gonokokkinfeksjoner, 42 – 85 %, vil presentere seg med artritt (2). I Norge har det de siste ti årene vært påvist 12 tilfeller av gonokokker i leddvæske, av totalt 3 682 tilfeller av gonokokkinfeksjon, tilsvarende 0,3 % (Øyvind Nilsen, personlig meddelelse).

Ved disseminert gonokokksykdom foreligger hovedsakelig purulent artritt eller et syndrom med tenosynovitt, dermatitt og polyartralgi, eventuelt en kombinasjon av dette (4, 5).

Denne pasienten hadde åpenbart septisk artritt, med purulent leddvæske og oppvekst av bakterier. I tillegg hadde han klinisk tenosynovitt, dermatitt og polyartralgi. Hovedsymptomene var sterke smerter i høyre ankel, ledsaget av høy feber og generelle smerter i kroppen. I tillegg fant vi ved undersøkelse erytem på høyre legg, petekkialt utslett på høyre fot og hydrops i høyre kne. Han hadde også generelle smerter i skuldre, rygg og venstre hofte.

Invasiv gonokokksykdom er assosiert med komplementmangel og systemisk lupus erythematosus (SLE). Pasienten hadde ikke hatt dette. Prøve på antinukleære antistoffer (ANA) var negativ, og komplementtest var normal.

Diagnostikk, resistens og behandlingslengde

Direkte mikroskopi av leddvæske har en høy forekomst av falskt negative funn ved septiske artritter, og sensitivitetstall fra under 50 % til 78 % er oppgitt (6, 7).

Metoden brukes likevel ved alvorlige infeksjoner der funn ved mikroskopi vil kunne ha konsekvens for valg av behandling. For vår pasient sikret metoden at det raskt ble skiftet behandling til korrekt antibiotika. Flere mikrobiologiske laboratorier i Norge kan nå også hurtig påvise gonokokker med nukleinsyreamplifiseringstester (PCR).

Isolatet var resistent for ampicillin og ciprofloksacin. Av antibiotika som isolatet var følsomt for, var kun ceftriaxon og azitromycin registrert i Norge, mens spectinomycin måtte bestilles med en leveringstid på cirka tre uker.

I litteraturen er det angitt at 7 – 10 dager samlet behandlingstid vanligvis er nok for gonokokkartritt (8). Vi valgte å gi betydelig lengre behandling på grunn av vedvarende smerter, febrilia og høye inflammasjonsmarkører. Vi valgte derfor intravenøs ceftriaxon initialt mens vi dekket med peroral azitromycin så lenge han fikk adjuvant steroidbehandling.

Adjuvant steroidbehandling ble valgt da vi oppfattet vedvarende febrilia til å være immunologisk utløst og hans hydrops i høyre kne til å være reaktiv artritt (8).

Kirurgisk behandling: Tapping versus skylling

Generelt anbefales artroskopisk skylling ved septisk artritt. Ved gonokokkartritt er det anbefalt enten skylling eller gjentatte punksjoner. Vi valgte gjentatte punksjoner (8). Det forelå svært beskjeden mengde leddvæske, slik at risikoen for leddskade syntes lav.

Årlig antas det å forekomme minst 78 millioner nye gonorétilfeller globalt (9). Funn av Neisseria gonorrhoeae er i Norge meldepliktig til Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS). Folkehelsesinstituttet har i de senere årene rapportert om stadig økende forekomst (10) (fig 3).

/sites/http://ift.tt/2hOLtG5

Figur 3  Oversikt over antall meldte gonorétilfeller, forekomst etter påvisningsmetode (10). Illustrasjonen er basert på Folkehelseinstituttets figur og gjengitt med tillatelse fra Øivind Nilsen

Man har også lenge sett en bekymringsfull økning i ciprofloksacinresistente isolat både i Norge og internasjonalt, noe som førte til at ciprofloksacin ble forlatt som empirisk behandling i norske retningslinjer fra 2013 (11, 12). Også cefalosporinresistens er økende globalt, og sykdommen blir stadig vanskeligere å behandle (13).

Vår pasient presenterte seg med atypisk klinisk bilde. Sykdommen er økende, og det er viktig at både helsearbeidere og personer i risikogruppene er oppmerksomme på sykdommen, også ved atypiske symptomer.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hOKzcC
via IFTTT

Patologirelaterte saker i pasientskadeordningen i perioden 2010 – 15

Norsk pasientskadeerstatning (NPE) er en statlig etat underlagt Helse- og omsorgsdepartementet. Etaten behandler erstatningskrav fra pasienter som mener de har fått en skade etter feil ved diagnose eller behandling i helsetjenesten. Opprinnelig gjaldt erstatningsmuligheten kun den offentlige helsetjenesten, men fra 2009 er også private helsetjenester inkludert.

Antall henvendelser til Norsk pasientskadeerstatning er økende. Fra 2010 til 2015 økte antall innsendte saker med 30 %. Patologi er ikke spesifisert i Norsk pasientskadeerstatnings statistikk, og omfanget av saker relatert til fagområdet er derfor ukjent.

Fordi patologifaget i stor grad er basert på individuell gjenkjenning av mønstre, er det spesielt utsatt for feildiagnoser. Avdelinger og laboratorier for patologi er spesielle også fordi man fortsatt benytter manuelle rutiner i utstrakt grad, ikke minst ved registering av pasientdata, merking av prøvene og håndtering av prøvematerialet gjennom en rekke ulike prosesser. Det er derfor grunn til å forvente erstatningssaker som gjelder feil diagnostikk og feil på pre- og postdiagnostisk nivå. Kunnskapen om slike feil er verdifull i forbedringsarbeidet.

Melding av avvik i spesialisthelsetjenesten skal gjøres i henhold til rutiner definert i lov og forskrift (1). Det er imidlertid grunn til å anta at meldepraksisen varierer (2). Ved alvorlige avvik skal pasienten informeres om muligheten for skadeerstatning (3). Klagesaker kan derfor gi en indikasjon på hvilken type feil som har hatt alvorlige følger. Vi har gjennomgått arkivene i Norsk pasientskadeerstatning for å identifisere hvilke typer saker som har sin opprinnelse i feil ved patologidiagnostikken.

Materiale og metode

Studien er basert på søk i erstatningssaker i Norsk pasientskadeerstatning for perioden 1.1. 2010 – 5.10. 2015. Både saker med medhold og saker med avslag ble gjennomgått. I Norsk pasientskadeerstatning registreres ikke fagfeltet patologi separat. Som skadevolder registreres vanligvis sykehus eller legekontor, ikke lavere nivå som avdeling eller laboratorium. Søk ble derfor gjort med Norsk pasientskadeerstatnings interne koder for diagnostiske prosedyrer/undersøkelser og deretter ved gjennomgang av korte sammendrag som beskriver skaden som oppsto i hver enkelt sak. Søk ble gjort av ansatte ved Norsk pasientskadeerstatning og sammendragene ble gjennomgått av patolog.

I sammendragene var data avidentifisert med henblikk på pasient, sted og patologen som stilte diagnosen. Et par saker var registrert både som medholds- og avslagssaker, med krav rettet mot ulike aktører. Dobbeltregistrerte saker ble bare telt som medholdssak. Søkene tillot intet sikkert skille mellom offentlig og privat skadevolder. På grunn av den avidentifiserte håndteringen kunne detaljer i den cytologiske eller histologiske diagnostikken ikke ettergranskes.

Resultater

Totalt behandlet Norsk pasientskadeerstatning 26 600 saker i perioden 2010 – 15. Medholdsandelen for alle saker i perioden var på 33 %. 93 saker gjaldt patologirelatert diagnostikk, med en medholdsandel på 71 % (66 saker). Saker tilknyttet faget patologi utgjorde 3 % av alle registrerte saker som fikk medhold grunnet feil i diagnostikken (66 av 2 100).

Flertallet av de patologirelaterte sakene gjaldt feil ved prøvesvar (tab 1, ramme 1). Hyppigste feil var underdiagnostisering, med falskt negativ diagnose av atypi og malignitet i føflekker som den største gruppen. I ni av de 66 sakene med medhold var pasienten registrert som død. Seks av disse hadde falskt negativ diagnose av malignt melanom, og hos én var det feil ved angitt stadium av samme sykdom.

Tabell 1  Type feil ved patologidiagnostikk i erstatningssaker i Norsk pasientskadeerstatning i perioden 2010 – 15. Forkortelser: FNAC: Finnålsaspirasjonscytologi, hist.: histologisk undersøkelse, cyt.: cytologisk undersøkelse

Type feil

Medhold

Avslag

Antall

Spesifisering

Antall

Spesifisering

Falskt negativ diagnose

43

Melanom: 17

Cervix: 14 (13 cyt., 1 hist.)

Mamma: 3 (1 FNAC, 2 hist.)

Andre: 9 (galleblære, prostata, sarkom, thyreoidea (FNAC), ventrikkel)

20

Melanom: 6

Cervix: 2 (cyt.)

Lymfom: 3

Andre: 9 (sarkom, mamma (FNAC), thyreoidea, parathyreoidea, lunge, hud, prostata, colon)

Falskt positiv diagnose

6

Mamma: 3 (1 FNAC, 2 hist.)

Cervix: 1 (hist.)

Melanom: 1

2

Ovarium, cervix (cyt.)

Diverse diagnostikk

3

Feil krefttype: 2, feil stadium melanom

3

Feil krefttype

Forsinket svar

2

9 uker, 12 måneder

2

2 uker, 9 måneder

Forurensning

4

Pipellemateriale: 1, nålebiopsi: 2, FNAC: 1

0

Forbytting

8

Forløp usikkert: 6, prøve i feil kassett, svar diktert på feil remisse

0

Samlet

66

27

RAMME 1

Feildiagnoser

Falskt negativ diagnose: Prøven er feilaktig diagnostisert som godartet (i tilfelle kreftmistanke) eller normal, men inneholder likevel sykdom, for eksempel forstadier til kreft eller kreft

Falskt positiv diagnose: Prøven er feilaktig diagnostisert som ondartet eller med annen sykdom, selv om den er godartet eller normal

Falskt negativ celleprøve fra livmorhalsen var også en vanlig årsak til erstatning. Av 13 feilvurderte celleprøver i medholdssakene var 12 utført med den gamle utstryksmetoden og én med moderne væskebasert teknikk. Hvor mange av disse prøvene som var ledd i ordinær screening og således tatt fra kvinner uten symptomer, er ukjent. Ingen av kvinnene med falskt negativ celleprøve var registrert som døde som følge av oversett sykdom, men to av kvinnene som fikk medhold i klagen hadde utviklet kreft, med påfølgende omfattende inngrep og prognoseforverring på grunn av forsinket malignitetsdiagnose.

Falskt positive diagnoser var sjeldnere årsak til erstatningskrav. I medholdssakene innebar dette unødvendig behandling, som cellegift, strålebehandling eller operasjon, dels med alvorlige senvirkninger. Én falskt positiv melanomdiagnose skyldtes manglende diagnosebekreftelse av to patologer.

De fleste sakene gjaldt pre- eller postdiagnostiske forhold, som forbytting av prøver, forurensning fra én prøve til en annen, pasientforveksling ved diktering eller forsinket utsendelse av svar. I alle saker med forurensning eller forbytting fikk klageren medhold. Ingen av disse sakene var registrert med dødelig utgang, men de resulterte i syv av åtte tilfeller i unødvendig eller feil type kreftoperasjon.

Foreløpig har medholdssakene i den aktuelle perioden ført til utbetalinger på 63 millioner kroner, med en spredning i utbetaling fra 8 000 kroner til 6 millioner kroner. I et par saker er det endelige erstatningsbeløpet ennå ikke fastlagt.

Diskusjon

I årene 2010 – 15 ble det stilt nær seks millioner diagnoser ved de 17 offentlige og de to private patologiinstitusjonene i Norge (4). Sett i lys av dette tallet er antall erstatningssaker relativt lavt. Skadeerstatning fra Norsk pasientskadeerstatning er et frivillig tilbud, og søknaden er basert på initiativ fra den enkelte pasient eller vedkommendes verge. Antall saker fra arkivene til Norsk pasientskadeerstatning kan derfor ikke si noe om det faktiske antall skader forårsaket av feil ved avdelinger eller laboratorier for patologi. Fordi patologi ikke registreres som eget fagfelt i Norsk pasientskadeerstatning, kan det ikke utelukkes at enkeltsaker har vært oversett ved våre søk.

At falskt negative diagnoser var hyppigste årsak til krav om erstatning, er naturlig av to grunner. For det første er ingen eller mangelfull behandling av kreft potensielt dødelig og som regel mer alvorlig enn overbehandling. For det andre foreligger det ikke noe system for å fange opp falskt negative diagnoser.

Falskt positive diagnoser forhindres gjennom at maligne diagnoser bekreftes av to eller flere patologer. Godartede lesjoner, som dominerer i den daglige diagnostikken, kontrolleres derimot ikke på samme systematiske måte. Diagnostikk av store mengder forventet godartet materiale kan også medføre økt risiko for feil hvis diagnostikken får preg av rutinemessig screening (5).

Diagnostikk av pigmenterte hudlesjoner er blant de vanligste oppgavene for patologer. De aller fleste av disse lesjonene er benigne føflekker eller keratoser og enkle å diagnostisere. Samtidig er det i gruppen av føflekker at patologene møter noen av de vanskeligste diagnostiske avveiningene mellom benign, irregulær eller atypisk og malign og hvor en feilaktig vurdering i verste fall kan være dødelig. Også internasjonalt er underdiagnostisering av maligne melanomer rapportert som hyppigste årsak til erstatningskrav (6, 7).

Årsaken til falskt negative eller falskt positive diagnoser er vanskelig å angi. Diagnostikk av patologiske forandringer er i stor grad avhengig av menneskelige faktorer, og vurderingsfeil kan forekomme også hos spesialister med mange års erfaring. I Sverige ble det for få år siden avdekket underdiagnostisering av maligne melanomer i en stor gruppe pasienter (8, 9). Diagnostikken ble utført av patologer med mange års erfaring (10).

Det foreligger ingen gode undersøkelser over hvorvidt høyt arbeidspress over tid gir flere feil innen patologidiagnostikken. Renshaw & Gould gjennomførte studier av diagnostisk sikkerhet ved hjelp av blindet gjennomgang av nylig diagnostiserte biopsier og hevdet at arbeidsmengden ikke var av betydning for antall feil (11).

Studien ble imidlertid gjennomført med få leger over et begrenset tidsrom og deltagerne visste at det pågikk en studie. Legene i studien hadde fra før en begrenset arbeidsmengde, som varierte fra 23 til 32 kasus/diagnoser per dag. Måling av arbeidsmengde i antall diagnoser er dessuten problematisk så lenge ikke type diagnostikk er nærmere definert. Arbeidsmengde per kasus er avhengig av prøvetype, antall snitt og spesialundersøkelser og varierer således betydelig både innen og mellom ulike avdelinger og laboratorier.

Hva som var årsaken til de oversette diagnosene i de norske sakene, lot seg ikke avklare i denne studien. Det er imidlertid sannsynlig at dobbeltgransking av alle prøver ved to patologer, slik det gjøres ved mistenkt maligne diagnoser, ville ha kunnet forhindre flere av feilene.

En studie av 359 patologilaboratorier i USA viste at avdelinger med systemer for gjentatt gransking av en definert andel kasus før utsending av endelig svar, ga signifikant lavere andel reviderte diagnoser (12). Det sies imidlertid ikke noe om hvilken type kasus som ble utvalgt for gjennomgang. Gjentatt gransking av alle ville kreve betydelige ressurser og anses som urealistisk i en tid der mangel på patologer medfører lange ventetider (5, 13).

Screenere er spesialutdannede bioingeniører som er skolert i å vurdere normale celleprøver og i å gjenkjenne prøver med avvikende forandringer. Falskt negative celleprøver fra livmorhalsen kan ha opphav i feilvurderinger fra denne yrkesgruppen, men også metodologiske problemer kan ha vært en vesentlig faktor (14, 15).

Den klassiske utstryksmetoden er beheftet med artefakter som følge av blant annet lufttørking, noe som vanskeliggjør bedømmingen. Masseundersøkelser av cervixcytologi foregår derfor nå i hovedsak med væskebasert teknikk, der prøvetakingsfeil som dårlig utstryksteknikk, forurensning av blod og lufttørking av preparatene er eliminert. Selv om væskebasert prøvetaking er en relativt ny teknikk, er det god grunn til å anta at den bedre morfologien som oppnås med denne metoden vil redusere antallet falskt negative svar betydelig i fremtiden (16).

Antall prediagnostiske og postdiagnostiske feil utgjorde 17 % av erstatningskravene. I flertallet av forbyttingssakene (seks av åtte) var årsaken registrert som usikker. Forbytting kan skje på flere nivåer og gjelde pasientidentitet eller rekvirent ved registrering, prøveglass ved mottak, blokker eller snitt under fremføring eller diagnose ved diktering av svar.

Utdaterte IT-løsninger og manglende utnytting av automatiserte løsninger er spesielt for patologifaget. Kjeden av sikker pasientidentifikasjon brytes når prøver ankommer avdelingen. Bare tre av 17 offentlige avdelinger i Norge har i dag et system for elektronisk rekvirering og mulighet til å skanne pasient-ID fra prøveglass inn i datasystemene, men ingen bruker elektronisk rekvirering på alle prøver (ifølge en rundspørring til norske offentlige patologiavdelinger i mars 2016, gjort av G.C. Alfsen, ikke publiserte data). De fleste avdelinger overfører data om pasient og rekvirent manuelt til egne datasystemer. Håndskrevne kliniske opplysninger skannes fra papirremisser, som sammen med tilsendte prøveglass forsynes manuelt med klistremerker med avdelingsinterne strekkoder.

Håndteringen av prøvematerialet foregår i hovedsak også manuelt. Små vevsprøver som utskrap, endoskopiske biopsier eller nålebiopsier flyttes manuelt flere ganger – fra prøveglass over til fremføringskassetter og deretter til støpeformer. Hver håndtering innebærer fare for tap av vev, forurensning fra én prøve til en annen og forbytting. Flere typer små vevsprøver kan legges rett i kassett av kliniker ved prøvetakingen, men denne muligheten krever elektronisk rekvirering og/eller ferdig merkede kassetter og er bare benyttet ved én avdeling i Norge for en begrenset andel prøver. Automatiske innstøpingsmaskiner reduserer den manuelle håndteringen av små prøver, men er foreløpig innkjøpt av bare et par avdelinger og benyttes kun for en selektert del av de minste prøvene.

Systematiske undersøkelser har påvist forurensning fra ulike kilder i laboratoriene i 0,6 % av alle snitt (17, 18). Av egen erfaring vet vi at forurensning eller forbytting av prøver regelmessig er årsak til nestenulykker, som forhindres gjennom avdelingsinterne kontrollrutiner. Det finnes ingen sikre tall for slike nestenulykker.

Faren for feildiagnoser grunnet ID-forveksling eller forurensning har ført til utvikling av systemer for rutinemessig sammenligning av DNA mellom pasient og i prøvemateriale i parafinblokker (19). ID-forveksling av prøver kan like gjerne skje i prøvetakingssituasjonen, altså før prøven kommer frem til avdelingen. Studien fra USA omhandlet bare prostatakreftdiagnoser, og det ble ikke påvist noen forskjeller i risiko for ID-forveksling mellom prøvetaker (urolog) og patologiavdeling, med en samlet risiko for forvekslingsfeil ved 0,26 % av kreftprøvene. Forurensning av prøveblokkene ble påvist i 0,67 % av tilfellene og skyldtes overveiende håndteringen på patologiavdelingene. Basert på studien ble antallet falskt positive prostatakreftdiagnoser i USA estimert til rundt 4 500 årlig og kostnadene anslått til 880 millioner dollar årlig (20).

Forekomsten av oversette diagnoser er ikke systematisk undersøkt på samme måte, og kostnadene av følgene av forsinket kreftdiagnose på grunn av dette har således ikke vært beregnet. Selv om antall erstatningskrav grunnet forveksling eller forurensning er få i vår undersøkelse, er det liten grunn til å tro at den reelle forekomsten av denne type feil er lavere i Norge enn i andre land. Det er derfor sannsynlig at oppgradering av IT-systemer med innføring av elektronisk rekvirering og ID-sporing av prøver gjennom hele prosessen vil innebære en betydelig bedring av pasientsikkerheten. Også oppgradering av maskinparken med vekt på å forhindre kontaminering er et tiltak som vil kunne minske antall pre- og postdiagnostiske feil (21).

Konklusjon

Selv om antall erstatningssaker som følge av feil foretatt ved avdelinger og laboratorier for patologi er relativt få, har feilene ofte alvorlige følger for den enkelte pasient og er kostbare for samfunnet. Antallet saker i vår undersøkelse tillater intet utsagn om den reelle forekomsten av feil.

Feil som innebærer at diagnoser overses, kan sannsynligvis forebygges bedre ved innføring av gjentatt gransking for utvalgte diagnosegrupper. Feil som skyldes pre- eller postdiagnostiske forhold og som berører organiseringen av prøvemottak og svarrutiner eller tekniske forhold, kan reduseres ved hjelp av eksisterende og kommersielt tilgjengelige løsninger, men dette krever økonomiske investeringer.

Det kan være god forebygging av pasientskader å legge mer vekt på kvalitetssikring av diagnostikken ved norske patologiavdelinger.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hA2abh
via IFTTT

Incidence of pulp sensibility loss of anterior teeth after paramedian insertion of orthodontic mini-implants in the anterior maxilla

The aim of this retrospective investigation was to evaluate the incidence of loss to pulp sensibility testing (PST) of maxillary front teeth after paramedian (3 to 5 mm away from the suture) orthodontic mini-i...

from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2i2Psk3
via IFTTT

Development and evaluation of a novel RT-qPCR based test for the quantification of HER2 gene expression in breast cancer

Publication date: 20 March 2017
Source:Gene, Volume 605
Author(s): Hicham El Hadi, Imane Abdellaoui-Maane, Denise Kottwitz, Manal El Amrani, Nadia Bouchoutrouch, Zineb Qmichou, Mehdi Karkouri, Hicham ElAttar, Hassan Errihani, Pedro L Fernandez, Youssef Bakri, Hassan Sefrioui, Abdeladim Moumen
Accurate measurement of Human epidermal growth factor receptor (HER2) gene expression is central for breast or stomach cancer therapy orientation and prognosis. The current standards testing methods for HER2 expression are immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridization (FISH).In the current study, we explored the use of quantitative real time reverse transcription-PCR (RT-qPCR) as a potential method for the accurate relative quantification of the HER2 gene using formalin fixed paraffin embedded (FFPE) breast cancer biopsy samples. The main aim of the current study is to measure the level of concordance of RT-qPCR based quantification of HER2 overexpression with both IHC and FISH. Accordingly, an endogenous control gene (ECG) is required for this relative quantification and should ideally be expressed equivalently across tested samples. Stably expressed ECGs have been selected from a panel of seven genes using GenEx V6 software which is based on geNorm and NormFinder and statistical methods. Quantification of HER2 gene expression was performed by our RT-qPCR-based test and compared to the results obtained by both IHC and FISH methods.HER2 gene quantification using RT-qPCR test was normalized using the two ECGs (RPL30 and RPL37A) that were successfully identified and selected from a panel of seven genes as the most stable and reliable ECGs. We evaluated a total of 216 FFPE tissue samples from breast cancer patients. The results obtained with RT-qPCR in the current study were compared to both IHC and FISH data collected for the same patients. In addition to an internal evaluation, an external evaluation of this assay was also performed in a recognized pathology center in Europe (Clinic Barcelona Hospital Universitari, Spain) using 116 FFPE breast cancer tissue samples. The results demonstrated a high concordance between RT-qPCR and either IHC (98%) or FISH (72%) methods. Accordantly, the overall concordance was 85%.To our knowledge, this is the first study using the specific combination of RPL30 and RPL37 as reference genes for an accurate HER2 gene quantification in FFPE biopsy samples. Although further clinical validation regarding evolution and therapeutic response using RT-qPCR for the quantification of HER2 expression are still needed, the present study constitutes definitely a factual element that the RT-qPCR based assay may constitute a valid complementary test to accurately measure HER2 expression for a better treatment orientation.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2imvaQ5
via IFTTT

Psykogene ikke-epileptiske anfall hos barn

Psykogene ikke-epileptiske anfall er anfall av epilepsilignende karakter som ikke har et hjerneorganisk korrelat. Som navnet indikerer, antar man at psykologiske prosesser spiller en rolle. Vårt inntrykk ved Spesialsykehuset for epilepsi er at forekomsten av slike anfall blant barn og unge har økt de siste årene.

Psykogene ikke-epileptiske anfall, i internasjonal litteratur gjerne forkortet PNES (psychogenic non-epileptic seizures), er som den viktigste differensialdiagnosen til epilepsi godt kjent i voksennevrologien og er tidligere omtalt i Tidsskriftet (1, 2). Vårt inntrykk er at slike anfall er mindre kjent blant pediatere, skoleleger og fastleger.

Man antar at psykogene ikke-epileptiske anfall hovedsakelig er et symptom på en konversjonslidelse (3, 4). I diagnoseklassifikasjonssystemene DSM-5 og ICD-10 blir tilstanden kategorisert som henholdsvis en konversjons- og dissosiasjonstilstand. I motsetning til i ICD-10 kreves det ikke at man har holdepunkter for en psykisk årsak for å sette diagnosen i det nylig reviderte amerikanske DSM-5. Klinisk kan det, særlig i den første utredningsfasen, være vanskelig å oppdage bakenforliggende psykiske belastninger.

Anfallene ses noe sjeldnere hos barn enn hos voksne (5). De er imidlertid en stor belastning ikke bare for den det gjelder, men også for familie, skole og samfunn. Barna er ofte gjenstand for gjentatte akuttinnleggelser og mange unødvendige undersøkelser. Mange får dessuten etter hvert et stort forbruk av lite virksomme legemidler (4).

Psykogene ikke-epileptiske anfall hos barn skiller seg fra slike anfall hos voksne på flere måter, blant annet er de bakenforliggende årsakene (3, 6 – 8), anfallsutformingen (9, 10) og prognosen noe forskjellig (11).

Hensikten med denne artikkelen er å gi en kort oversikt over forekomst, risikofaktorer, ytringsformer, diagnostikk og behandling av slike anfall hos barn. Artikkelen er basert på søk i PubMed med søkeordet «psychogenic non-epileptic seizures» og forfatternes kliniske erfaring.

Forekomst

Den eksakte prevalensen av psykogene ikke-epileptiske anfall blant barn er ikke kjent (5). Første anfall opptrer som oftest i 8 – 15-årsalderen (10, 12, 13), men diagnostiseringen er gjerne forsinket (10, 14). Tilstanden er sett hos barn helt ned til 4 – 5-årsalderen.

Hos barn hvor man mistenker epilepsi, er prevalensen av psykogene ikke-epileptiske anfall funnet å være 5 – 13 % (5, 15). I materialer bestående av barn henvist til video-EEG for en diagnostisk utredning av forskjellige typer anfall, har man funnet tilstanden hos 3,5 – 20 % (12, 16, 17). Blant barn henvist til pediatriske epilepsisentra for intraktabel epilepsi er det funnet en forekomst av barn med slike anfall på 10 – 23 % (8, 18).

Blant ungdom og voksne med tilstanden er 70 – 80 % kvinner (4, 19, 20). Kjønnsforskjellen er ikke så uttalt blant barn (18).

Som hos voksne er det ikke helt uvanlig at psykogene ikke-epileptiske anfall koeksisterer med epilepsi (18). Men hvor ofte en blanding av begge anfallsformer forekommer, er usikkert og angis svært forskjellig (21).

Risikofaktorer

Psykogene ikke-epileptiske anfall ses på som et symptom på underliggende kroniske konflikter eller stressorer (22). Oppvekst i en dysfunksjonell familie, faglige vansker på skolen, mobbing eller andre problemer i kameratflokken er hyppig assosiert med tilstanden hos barn (4, 22). Fysisk eller seksuelt misbruk er ikke like vanlig blant barn med slike anfall som hos voksne (23), selv om en studie viste at 21 % og 6 % hadde opplevd henholdsvis seksuelt eller fysisk misbruk (3).

I en kontrollert studie ble 55 barn med psykogene ikke-epileptiske anfall sammenlignet med sine søsken (4). Gjennomsnittsalderen var 14,3 år, og 71 % var jenter. Man fant at alle barna hadde en konversjonslidelse. Sammenlignet med kontrollgruppene hadde de en signifikant økt nevrologisk (inkludert epilepsi), medisinsk og psykiatrisk morbiditet, økt medisinbruk, hyppigere intensivbehandling, en innadvendt mestringsstrategi, flere skolevansker, mer skolefravær, de var mer utsatt for mobbing, og de hadde større interpersonlige problemer (4).

I en spørreundersøkelse blant danske barnenevrologer var det en alminnelig oppfatning at slike anfall var assosiert med stress, fysiske og/eller psykiske traumer og seksuelt misbruk (24).

Personlighetstester har vist at mange barn med slike anfall har et høyt spenningsnivå med mye angst, depresjon og mistilpassede personlighetstrekk (24). Opptil en tredel av barna har en forsinket psykomotorisk utvikling (21).

Anfallsutforming

Det er funnet interessante forskjeller i anfallssemiologien, dvs. hvordan anfallene ytrer seg klinisk, mellom barn og voksne (8 – 10, 12, 19, 24). Anfallene hos barna er gjerne «fredeligere» og mer stereotype enn hos voksne. Hos voksne ses ofte lukkede øyne, voldsomme bevegelser, vokalisering og opistotonus. Anfallene hos barn er ofte av dialektisk art, dvs. at de ytrer seg ved langvarig kontaktløshet. Er det motoriske symptomer, dreier det seg oftest om tremor eller grove, asynkrone bevegelser av ekstremitetene samt et fluktuerende forløp (22). Når barna kommer i puberteten, blir anfallsutformingen mer lik den som man ser hos voksne. Anfallene starter og slutter gjerne abrupt (21).

Som hos voksne varer anfallene lenger enn de epileptiske anfallene. En pediatrisk studie viste en gjennomsnittlig varighet av psykogene ikke-epileptiske anfall på 269 sekunder mot 83 sekunder for epileptiske anfall (12).

Ifølge danske barnenevrologer er typiske trekk hos barn med slike anfall lukkede øyne, motstand mot å åpne øynene, sjelden anfallsrelaterte skader, anfallene kommer som oftest i sosiale settinger, fravær av postiktale symptomer og manglende effekt av antiepileptiske legemidler (24).

I tabell 1 kan man se noen forskjeller mellom psykogene ikke-epileptiske anfall hos barn, psykogene ikke-epileptiske anfall hos voksne og epileptiske anfall.

Tabell 1  Noen forskjeller mellom psykogene ikke-epileptiske anfall hos barn og hos voksne og genuine epileptiske anfall. Tabellen er dels basert på egne erfaringer og dels på sentrale artikler fra området, bl.a. Alessi og medarbeidere (9)

 

Psykogene ikke-epileptiske anfall hos barn

Psykogene ikke-epileptiske anfall hos voksne

Genuine epileptiske anfall

Anfallsutforming

Ofte «stille» anfall, manglende kontakt

Ofte dramatiske anfall med motorisk uro, asynkrone rykninger, eventuelt opistotonus

Mange typer anfall – fra absenser til tonisk-kloniske anfall

Varierende intensitet av anfallet underveis

Vanlig

Vanlig

Sjelden

Hodebevegelser fra side til side

Vanlig

Vanlig

Sjelden

Motstand mot passive bevegelser, inkludert øyelokk

Vanlig

Vanlig

Sjelden

Lukkede øyne under anfallet

Vanlig

Vanlig

Sjelden

Gråt under anfallet

Forekommer

Forekommer

Sjelden

Rask oppvåkning etter anfallet

Vanlig

Vanlig

Sjelden

Nattlige anfall

Svært sjelden

Svært sjelden

Forekommer, avhengig av epilepsiformen

Anfallsvarighet

Som oftest mer enn to minutter

Som oftest mer enn to minutter

Som oftest mindre enn to minutter

Effekt av antiepileptika

Ingen

Ingen

Som oftest god

Iktale EEG-funn

Ingen epileptiform aktivitet

Ingen epileptiform aktivitet

Som regel epileptiform aktivitet

Anfallsprognose

Som regel god

Varierende, men dårligere enn hos barn

Avhengig av epilepsiform

Diagnostikk

Alle barn med hyppige epilepsilignende anfall til tross for behandling, anfall som for epilepsi er atypiske når det gjelder ytringsform og varighet, samt flere normale EEG, bør vekke mistanke om psykogene ikke-epileptiske anfall (21).

Det finnes ingen internasjonale retningslinjer for diagnostikk og behandling av slike anfall hos barn (24). Mange av barna får epilepsidiagnose og årelang behandling med antiepileptika. I en studie fra India var det tilfelle hos 33 av 56 barn med slike anfall (10). De som først får epilepsidiagnose, har gjerne lært at anfallene resulterer i økt oppmerksomhet, noe som kan vedlikeholde anfallstendensen.

En spørreundersøkelse blant danske barnenevrologer viste ingen enighet verken når det gjaldt terminologi eller kodebruk. Kun 49 % av barnenevrologene anga at de brukte video-EEG i diagnostikken (25).

Etter vårt skjønn bør diagnostikken av slike anfall hovedsakelig bygge på en grundig sykehistorie, inkludert komparentopplysninger, med nøyaktig kartlegging av omstendighetene rundt anfallsopptredenen, selve anfallsutformingen og registrering av typiske anfall på video-EEG. Det bør være holdepunkter for at pasienten har emosjonelle belastninger som kan forklare utviklingen av anfallene, selv om dette altså ikke er obligatorisk ifølge DSM-5.

Spesialsykehuset for epilepsi har landsfunksjon for diagnostisering og initial oppfølging av barn og voksne med psykogene ikke-epileptiske anfall. Alle pasienter med epilepsilignende anfall av uklar natur kan henvises til et kartleggingsopphold ved sykehuset.

I det første oppholdet inngår en grundig anamnese med særlig oppmerksomhet rettet mot barnets psykososiale miljø, omstendighetene rundt anfallene og selve anfallsutformingen. I tillegg foretas langtids video-EEG med målsetting om å registrere anfallene. Dersom anfallene ikke har EEG-korrelat, og sykehistorie og anfallssemiologi gir mistanke om psykogene ikke-epileptiske anfall, er vi rimelig sikre på anfallenes natur.

Det er imidlertid viktig å understreke at man ikke kan bygge diagnosen på manglende iktalt EEG-korrelat alene. Det finnes nemlig flere typer epileptiske anfall, særlig utgående fra frontallappen, der man ikke finner slikt korrelat (26).

Behandling

Generelt bør behandlingen være rettet mot det man i hvert tilfelle antar ligger til grunn for anfallene. Både hos voksne og barn har psykoedukasjon, stressreduserende tiltak samt læring av avspenningsteknikker og fysioterapi vist seg effektivt (27). Mange har nytte av å lære bedre og mer adekvate mestringsstrategier. I noen tilfeller kan familieterapi, kognitiv terapi og støttebehandling være indisert (27).

Dersom barnet bruker antiepileptiske legemidler bør disse trappes gradvis ned til full seponering. I tilfeller der det foreligger en blanding av epileptiske og psykogene ikke-epileptiske anfall kan det være aktuelt å forenkle medikasjonen fordi mange av disse etter hvert får en omfattende multifarmasi.

Under det andre oppholdet ved Spesialsykehuset for epilepsi bearbeides barnets og pårørendes reaksjon på diagnosen av et spesialtrenet team. Det blir foretatt en tverrfaglig kartlegging av barnets psykisk helse, trivsel i hjem og skole og skoleprestasjoner. Den psykiske helsen kartlegges ved hjelp av spørreskjemaer, og de kognitive evnene måles av spesialpedagog i samarbeid med nevropsykolog. Mot slutten av oppholdet arrangeres det en videokonferanse med barnets lokale hjelpeapparat med tanke på informasjonsoverføring og råd om videre behandling samt takling av eventuelle fremtidige anfall. Avdekker man symptomer på psykisk sykdom, henvises pasienten til lokal barne- og ungdomspsykiatrisk poliklinikk.

Dersom det har vært mye dramatikk på barnets skole i forbindelse med anfallene og mange akuttinnleggelser på sykehus, besøker deler av teamet skolen for å trygge lærere og eventuelt medelever. Dersom barnet har et høyt stressnivå på grunn av faglig tilkortkomming, kan det være aktuelt med spesielt tilrettelagt undervisning.

Barn og unge med slike anfall føler seg ofte stigmatisert og mistrodd (28). Noen opplever dette så vanskelig at de trekker seg tilbake sosialt, eller de blir overbeskyttet av foreldrene. Dersom ungdommene selv har en god sykdomsforståelse, er det lettere å håndtere reaksjonene fra omgivelsene. Det er derfor viktig å bruke god tid på formidling av diagnosen. Dette bør gjøres på en empatisk og ikke-konfronterende måte. Diskusjoner om de mulige underliggende mekanismene ved slike anfall er helt essensielt for barnas mestring (28). Vi benytter en biopsykososial forklaringsmodell som bygger på en forståelse av at både psykososiale og biologiske forhold kan være predisponerende, utløsende og vedlikeholdende faktorer. En slik forklaring kan gjøre det enklere for barna selv å forstå hvorfor de har utviklet anfall og å identifisere seg med diagnosen (29).

For noen barn og pårørende oppleves det som en lettelse å høre at anfallene ikke er ledd i en hjerneorganisk sykdom som krever årelang medisinering, og at anfallene opptrer ubevisst, dvs. at de ikke er viljestyrte.

De sammensatte problemene som ofte ligger bak slike anfall, fordrer en multidisiplinær tilnærming (13). Vi søker å oppnå en terapeutisk allianse og en felles forståelse med pasient og pårørende om hva som forårsaker og vedlikeholder anfallene.

I noen særlig terapiresistente tilfeller kan det være behov for langvarig behandling. Slik behandling må foregå lokalt.

Prognose

Sammenlignet med voksne med psykogene ikke-epileptiske anfall er utsiktene til anfallsfrihet bedre blant barn og unge med slike anfall, kanskje fordi det hos disse er lettere å identifisere en ytre årsak (6). Rundt 70 – 80 % av barna blir kvitt anfallene (11, 13).



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hozaSh
via IFTTT

Is allergic sensitization relevant in severe asthma? Which allergens may be culprit?

Severe asthma is a major health concern. The allergic (IgE-mediated) form of asthma is well known from a pathogenic viewpoint. We searched the available literature to identify which allergens are most frequent...

from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2jlS8uW
via IFTTT

En mann med feber og leddsmerter

Leddsmerter kan ha mange årsaker. Traumatiske, immunologiske og infeksiøse lidelser må vurderes. En god anamnese kan sette oss på rett spor tidlig.

En norsk mann i 60-årene ble innlagt i medisinsk avdeling på grunn av sterke smerter i høyre ankel. Smertene var ledsaget av intermitterende feber over 39 °C. Han var tidligere stort sett frisk, bortsett fra at han var innlagt med malaria i 2011. Pasienten brukte Albyl-E 75 mg 1 · 1 som fast medikasjon som primærprofylakse mot hjertesykdom. Han kom hjem til Norge fra et utenlandsopphold fem dager i forveien. Under reisen og to uker før innleggelsen hadde han merket forbigående nesetetthet og ubehag i svelg. Ved innleggelsen hadde han tiltagende smerter fra høyre ankel. Han hadde tråkket over og forstuet ankelen en måned i forveien, men det var ingen større traumer i historien. Han oppga også generelle smerter i skuldre, rygg og venstre hofte. Pasienten var ved ankomst til sykehuset høyfebril med temperatur 39 °C, normalt blodtrykk (119/65), og puls var 86, regelmessig. Det var normale auskultasjonsfunn over hjerte og lunger. Han hadde diffus rubor både på medialsiden og lateralsiden av høyre ankel, samt varmeøkning og petekkialt utslett over ankelleddet (fig 1).

Blodprøver ved innkomst viste CRP 248 (9/l) med 19,4 nøytrofile granulocytter (1,7 – 8,2 · 10**9/l), trombocytter 186 (145 – 348 · 10**9/l), INR 1,3 (

Det ble rekvirert tilsyn fra ortoped i akuttmottak. Blodprøvesvar forelå da, og det ble funnet indikasjon for diagnostisk punksjon av ankelleddet. Det ble ikke funnet indikasjon for røntgenundersøkelse av ankelen. Det ble tappet 2 – 3 ml blakket leddvæske fra høyre ankel rundt midnatt innkomstdagen. På grunn av smerter fikk vi ikke tappet ut all leddvæske. Leddvæsken ble sendt til dyrking og mikroskopi, men ikke til celletelling.

/sites/http://ift.tt/2hOFm4k

Figur 1  Høyre ankel ved innkomst. Foto: Astrid Rykkje Heien

På dette tidspunktet valgte vi på empirisk grunnlag å dekke septisk artritt med kloksacillin og gentamicin intravenøst. Vi trodde initialt mest på reaktiv artritt, men en høy CRP-verdi og leukocytose med nøytrofili, i tillegg til høy feber, gjorde at vi i tillegg dekket med antibiotika.

Morgenen etter var pasienten fremdeles febril, og CRP-nivået hadde steget til 317. Omtrent samtidig kom det preliminært svar fra Mikrobiologisk avdeling om at mikroskopi av leddvæsken viste gramnegative kokker i par og rikelig med leukocytter. Mikrobene kunne ses intracellulært (fig 2).

/sites/http://ift.tt/2hOFMbc

Figur 2  Mikroskopifunn. Grampreparat som viser gramnegative diplokokker funnet ved punksjon av høyre ankel

Dette gjorde de klart hyppigste årsakene til septisk artritt – Staphylococcus aureus og Streptococcus species – mindre sannsynlig. Vi mistenkte nå ut fra mikroskopifunnet gonokokkinfeksjon og endret antibiotika til ceftriaxon 2 g intravenøst 1 · 1.

På bakgrunn av dette ble pasienten henvist poliklinikk for seksuelt overførbare sykdommer. Dette ble gjort første innleggelsesdag. Han var nå subfebril og hadde mindre smerter i ankelen.

Det ble tatt prøver fra urethra og tonsilleregionen med tanke på gonokokker og klamydia, i tillegg til serologi med tanke på syfilis, hiv og hepatittvirus. Anamnestisk kom det etter hvert frem at pasienten hadde hatt sex uten kondom i land utenfor Europa ved et par tilfeller det siste året.

Ankelen var hoven og rød, men med god bevegelighet to dager etter innleggelse. Vi punkterte ankelen på nytt, og det kom ut 1 ml blank væske. To dager etter gjentok vi punksjon av ankel og tappet 3 ml pussbefengt væske. I høyre kne ble pasienten på grunn av økende hevelse tappet for 5 ml strågul væske. På dette tidspunktet forelå også endelig mikrobiologisk svar med oppvekst av Neisseria gonorrhoeae, fra leddvæsken fra høyre ankel tappet ved innleggelsen, både på blodagar og sjokoladeagar. Mikroben var katalasepositiv og agglutinerte i serogruppe WI. Bekreftende identifikasjon av bakteriene ble gjort med både systemet Vitek II og massespekterbasert teknologi med systemet MaldiTof (bioMérieux). Mikroben var resistent for penicillin G, ampicillin og ciprofloxacin, men sensitiv for ceftriaxon, azitromycin og spectinomycin.

Vi vurderte fortløpende behovet for artroskopisk skylling. Imidlertid tilkom det biokjemisk og lokal bedring, så dette ble ikke gjort.

Etter ti dager med antibiotikabehandling hadde pasienten fremdeles feber og smerter. CRP-nivået var fortsatt forhøyet til 145. Vi valgte da å gi en prednisolonkur, initialt 40 mg 1 · 1 i fire dager, deretter gradvis nedtrapping over tre uker. To dager etter oppstart av prednisolon ble pasienten afebril, og CRP-nivået falt raskt. Syv dager etter dette kunne pasienten skrives ut med peroral azitromycin, og prednisolon i nedtrappende dosering. CRP-nivået var da 6. Han fikk belaste ankelen til smertegrensen og fikk instruks om øvelser av fysioterapeut.

Det ble ikke påvist gonokokker i sekret fra urethra og hals, og blodkulturer var negative. Chlamydia trachomatis DNA ble ikke påvist i urinprøve, og serologiske tester for syfilis (Treponema pallidum spesifikke antistoff) og hiv-antigen/antistoff var negative. Pasienten ble kontrollert ukentlig på poliklinikken. Hevelsen bedret seg gradvis, CRP-nivået forble normalt, og pasienten hadde mindre smerter. Prednisolon og antibiotika ble seponert etter henholdsvis 3 og 4,5 ukers behandling (18 dager intravenøst ceftriaxon, azitromycin · 3/uke i 2,5 uker).

Etter avsluttet behandling tilkom økende hydrops og smerter i høyre kne, ledsaget av CRP-stigning til 43. Han ble reinnlagt, og kneleddet ble tappet for 15 ml gulaktig væske. Denne ble analysert med celletelling (leukocytter 5,7 · 109/l), men var mikroskopi- og dyrkingsnegativ. Revmatolog satte inn 2 ml Lederspan (et kortikosteroidpreparat) da vi antok at han nå hadde en postinfeksiøs reaktiv artritt. CRP-nivået falt da til 1 ved kontroll én uke senere. Senere fikk han på ny lett CRP-stigning til 17, og han ble behandlet med diklofenak 50 mg 1 · 3 i én uke. Ved avsluttende kontroll var CRP-verdien

Diskusjon

Ved feber og monoartritt overveies i første omgang septisk artritt, reaktiv artritt eller krystallartritt. Med polyartralgi i tillegg vil også systemsykdom som adult Stills sykdom eller virusinfeksjon med leddaffinitet være aktuelt. Hvis symptomene har oppstått ved reise til et tropisk område, øker de differensialdiagnostiske mulighetene. Det er avgjørende å punktere leddet for leddvæskeanalyser og ta blodkulturer.

Gonokokkartritt er en kjent, men forholdsvis sjelden årsak til septisk artritt. I Norge påvises årlig 1 – 2 tilfeller med gonokokker i leddvæske (Øyvind Nilsen, MSIS, Folkehelseinstituttet, personlig meddelelse). Gonokokker forårsaker vanligvis uretritt og cervisitt, men fra litteraturen er det kjent at mellom 0,5 – 3 % av personer med mukosal gonokokkinfeksjon utvikler disseminert gonokokkinfeksjon (1 – 3). Flertallet av disseminerte gonokokkinfeksjoner, 42 – 85 %, vil presentere seg med artritt (2). I Norge har det de siste ti årene vært påvist 12 tilfeller av gonokokker i leddvæske, av totalt 3 682 tilfeller av gonokokkinfeksjon, tilsvarende 0,3 % (Øyvind Nilsen, personlig meddelelse).

Ved disseminert gonokokksykdom foreligger hovedsakelig purulent artritt eller et syndrom med tenosynovitt, dermatitt og polyartralgi, eventuelt en kombinasjon av dette (4, 5).

Denne pasienten hadde åpenbart septisk artritt, med purulent leddvæske og oppvekst av bakterier. I tillegg hadde han klinisk tenosynovitt, dermatitt og polyartralgi. Hovedsymptomene var sterke smerter i høyre ankel, ledsaget av høy feber og generelle smerter i kroppen. I tillegg fant vi ved undersøkelse erytem på høyre legg, petekkialt utslett på høyre fot og hydrops i høyre kne. Han hadde også generelle smerter i skuldre, rygg og venstre hofte.

Invasiv gonokokksykdom er assosiert med komplementmangel og systemisk lupus erythematosus (SLE). Pasienten hadde ikke hatt dette. Prøve på antinukleære antistoffer (ANA) var negativ, og komplementtest var normal.

Diagnostikk, resistens og behandlingslengde

Direkte mikroskopi av leddvæske har en høy forekomst av falskt negative funn ved septiske artritter, og sensitivitetstall fra under 50 % til 78 % er oppgitt (6, 7).

Metoden brukes likevel ved alvorlige infeksjoner der funn ved mikroskopi vil kunne ha konsekvens for valg av behandling. For vår pasient sikret metoden at det raskt ble skiftet behandling til korrekt antibiotika. Flere mikrobiologiske laboratorier i Norge kan nå også hurtig påvise gonokokker med nukleinsyreamplifiseringstester (PCR).

Isolatet var resistent for ampicillin og ciprofloksacin. Av antibiotika som isolatet var følsomt for, var kun ceftriaxon og azitromycin registrert i Norge, mens spectinomycin måtte bestilles med en leveringstid på cirka tre uker.

I litteraturen er det angitt at 7 – 10 dager samlet behandlingstid vanligvis er nok for gonokokkartritt (8). Vi valgte å gi betydelig lengre behandling på grunn av vedvarende smerter, febrilia og høye inflammasjonsmarkører. Vi valgte derfor intravenøs ceftriaxon initialt mens vi dekket med peroral azitromycin så lenge han fikk adjuvant steroidbehandling.

Adjuvant steroidbehandling ble valgt da vi oppfattet vedvarende febrilia til å være immunologisk utløst og hans hydrops i høyre kne til å være reaktiv artritt (8).

Kirurgisk behandling: Tapping versus skylling

Generelt anbefales artroskopisk skylling ved septisk artritt. Ved gonokokkartritt er det anbefalt enten skylling eller gjentatte punksjoner. Vi valgte gjentatte punksjoner (8). Det forelå svært beskjeden mengde leddvæske, slik at risikoen for leddskade syntes lav.

Årlig antas det å forekomme minst 78 millioner nye gonorétilfeller globalt (9). Funn av Neisseria gonorrhoeae er i Norge meldepliktig til Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS). Folkehelsesinstituttet har i de senere årene rapportert om stadig økende forekomst (10) (fig 3).

/sites/http://ift.tt/2hOLtG5

Figur 3  Oversikt over antall meldte gonorétilfeller, forekomst etter påvisningsmetode (10). Illustrasjonen er basert på Folkehelseinstituttets figur og gjengitt med tillatelse fra Øivind Nilsen

Man har også lenge sett en bekymringsfull økning i ciprofloksacinresistente isolat både i Norge og internasjonalt, noe som førte til at ciprofloksacin ble forlatt som empirisk behandling i norske retningslinjer fra 2013 (11, 12). Også cefalosporinresistens er økende globalt, og sykdommen blir stadig vanskeligere å behandle (13).

Vår pasient presenterte seg med atypisk klinisk bilde. Sykdommen er økende, og det er viktig at både helsearbeidere og personer i risikogruppene er oppmerksomme på sykdommen, også ved atypiske symptomer.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hOKzcC
via IFTTT

En mann med feber og leddsmerter

Leddsmerter kan ha mange årsaker. Traumatiske, immunologiske og infeksiøse lidelser må vurderes. En god anamnese kan sette oss på rett spor tidlig.

En norsk mann i 60-årene ble innlagt i medisinsk avdeling på grunn av sterke smerter i høyre ankel. Smertene var ledsaget av intermitterende feber over 39 °C. Han var tidligere stort sett frisk, bortsett fra at han var innlagt med malaria i 2011. Pasienten brukte Albyl-E 75 mg 1 · 1 som fast medikasjon som primærprofylakse mot hjertesykdom. Han kom hjem til Norge fra et utenlandsopphold fem dager i forveien. Under reisen og to uker før innleggelsen hadde han merket forbigående nesetetthet og ubehag i svelg. Ved innleggelsen hadde han tiltagende smerter fra høyre ankel. Han hadde tråkket over og forstuet ankelen en måned i forveien, men det var ingen større traumer i historien. Han oppga også generelle smerter i skuldre, rygg og venstre hofte. Pasienten var ved ankomst til sykehuset høyfebril med temperatur 39 °C, normalt blodtrykk (119/65), og puls var 86, regelmessig. Det var normale auskultasjonsfunn over hjerte og lunger. Han hadde diffus rubor både på medialsiden og lateralsiden av høyre ankel, samt varmeøkning og petekkialt utslett over ankelleddet (fig 1).

Blodprøver ved innkomst viste CRP 248 (9/l) med 19,4 nøytrofile granulocytter (1,7 – 8,2 · 10**9/l), trombocytter 186 (145 – 348 · 10**9/l), INR 1,3 (

Det ble rekvirert tilsyn fra ortoped i akuttmottak. Blodprøvesvar forelå da, og det ble funnet indikasjon for diagnostisk punksjon av ankelleddet. Det ble ikke funnet indikasjon for røntgenundersøkelse av ankelen. Det ble tappet 2 – 3 ml blakket leddvæske fra høyre ankel rundt midnatt innkomstdagen. På grunn av smerter fikk vi ikke tappet ut all leddvæske. Leddvæsken ble sendt til dyrking og mikroskopi, men ikke til celletelling.

/sites/http://ift.tt/2hOFm4k

Figur 1  Høyre ankel ved innkomst. Foto: Astrid Rykkje Heien

På dette tidspunktet valgte vi på empirisk grunnlag å dekke septisk artritt med kloksacillin og gentamicin intravenøst. Vi trodde initialt mest på reaktiv artritt, men en høy CRP-verdi og leukocytose med nøytrofili, i tillegg til høy feber, gjorde at vi i tillegg dekket med antibiotika.

Morgenen etter var pasienten fremdeles febril, og CRP-nivået hadde steget til 317. Omtrent samtidig kom det preliminært svar fra Mikrobiologisk avdeling om at mikroskopi av leddvæsken viste gramnegative kokker i par og rikelig med leukocytter. Mikrobene kunne ses intracellulært (fig 2).

/sites/http://ift.tt/2hOFMbc

Figur 2  Mikroskopifunn. Grampreparat som viser gramnegative diplokokker funnet ved punksjon av høyre ankel

Dette gjorde de klart hyppigste årsakene til septisk artritt – Staphylococcus aureus og Streptococcus species – mindre sannsynlig. Vi mistenkte nå ut fra mikroskopifunnet gonokokkinfeksjon og endret antibiotika til ceftriaxon 2 g intravenøst 1 · 1.

På bakgrunn av dette ble pasienten henvist poliklinikk for seksuelt overførbare sykdommer. Dette ble gjort første innleggelsesdag. Han var nå subfebril og hadde mindre smerter i ankelen.

Det ble tatt prøver fra urethra og tonsilleregionen med tanke på gonokokker og klamydia, i tillegg til serologi med tanke på syfilis, hiv og hepatittvirus. Anamnestisk kom det etter hvert frem at pasienten hadde hatt sex uten kondom i land utenfor Europa ved et par tilfeller det siste året.

Ankelen var hoven og rød, men med god bevegelighet to dager etter innleggelse. Vi punkterte ankelen på nytt, og det kom ut 1 ml blank væske. To dager etter gjentok vi punksjon av ankel og tappet 3 ml pussbefengt væske. I høyre kne ble pasienten på grunn av økende hevelse tappet for 5 ml strågul væske. På dette tidspunktet forelå også endelig mikrobiologisk svar med oppvekst av Neisseria gonorrhoeae, fra leddvæsken fra høyre ankel tappet ved innleggelsen, både på blodagar og sjokoladeagar. Mikroben var katalasepositiv og agglutinerte i serogruppe WI. Bekreftende identifikasjon av bakteriene ble gjort med både systemet Vitek II og massespekterbasert teknologi med systemet MaldiTof (bioMérieux). Mikroben var resistent for penicillin G, ampicillin og ciprofloxacin, men sensitiv for ceftriaxon, azitromycin og spectinomycin.

Vi vurderte fortløpende behovet for artroskopisk skylling. Imidlertid tilkom det biokjemisk og lokal bedring, så dette ble ikke gjort.

Etter ti dager med antibiotikabehandling hadde pasienten fremdeles feber og smerter. CRP-nivået var fortsatt forhøyet til 145. Vi valgte da å gi en prednisolonkur, initialt 40 mg 1 · 1 i fire dager, deretter gradvis nedtrapping over tre uker. To dager etter oppstart av prednisolon ble pasienten afebril, og CRP-nivået falt raskt. Syv dager etter dette kunne pasienten skrives ut med peroral azitromycin, og prednisolon i nedtrappende dosering. CRP-nivået var da 6. Han fikk belaste ankelen til smertegrensen og fikk instruks om øvelser av fysioterapeut.

Det ble ikke påvist gonokokker i sekret fra urethra og hals, og blodkulturer var negative. Chlamydia trachomatis DNA ble ikke påvist i urinprøve, og serologiske tester for syfilis (Treponema pallidum spesifikke antistoff) og hiv-antigen/antistoff var negative. Pasienten ble kontrollert ukentlig på poliklinikken. Hevelsen bedret seg gradvis, CRP-nivået forble normalt, og pasienten hadde mindre smerter. Prednisolon og antibiotika ble seponert etter henholdsvis 3 og 4,5 ukers behandling (18 dager intravenøst ceftriaxon, azitromycin · 3/uke i 2,5 uker).

Etter avsluttet behandling tilkom økende hydrops og smerter i høyre kne, ledsaget av CRP-stigning til 43. Han ble reinnlagt, og kneleddet ble tappet for 15 ml gulaktig væske. Denne ble analysert med celletelling (leukocytter 5,7 · 109/l), men var mikroskopi- og dyrkingsnegativ. Revmatolog satte inn 2 ml Lederspan (et kortikosteroidpreparat) da vi antok at han nå hadde en postinfeksiøs reaktiv artritt. CRP-nivået falt da til 1 ved kontroll én uke senere. Senere fikk han på ny lett CRP-stigning til 17, og han ble behandlet med diklofenak 50 mg 1 · 3 i én uke. Ved avsluttende kontroll var CRP-verdien

Diskusjon

Ved feber og monoartritt overveies i første omgang septisk artritt, reaktiv artritt eller krystallartritt. Med polyartralgi i tillegg vil også systemsykdom som adult Stills sykdom eller virusinfeksjon med leddaffinitet være aktuelt. Hvis symptomene har oppstått ved reise til et tropisk område, øker de differensialdiagnostiske mulighetene. Det er avgjørende å punktere leddet for leddvæskeanalyser og ta blodkulturer.

Gonokokkartritt er en kjent, men forholdsvis sjelden årsak til septisk artritt. I Norge påvises årlig 1 – 2 tilfeller med gonokokker i leddvæske (Øyvind Nilsen, MSIS, Folkehelseinstituttet, personlig meddelelse). Gonokokker forårsaker vanligvis uretritt og cervisitt, men fra litteraturen er det kjent at mellom 0,5 – 3 % av personer med mukosal gonokokkinfeksjon utvikler disseminert gonokokkinfeksjon (1 – 3). Flertallet av disseminerte gonokokkinfeksjoner, 42 – 85 %, vil presentere seg med artritt (2). I Norge har det de siste ti årene vært påvist 12 tilfeller av gonokokker i leddvæske, av totalt 3 682 tilfeller av gonokokkinfeksjon, tilsvarende 0,3 % (Øyvind Nilsen, personlig meddelelse).

Ved disseminert gonokokksykdom foreligger hovedsakelig purulent artritt eller et syndrom med tenosynovitt, dermatitt og polyartralgi, eventuelt en kombinasjon av dette (4, 5).

Denne pasienten hadde åpenbart septisk artritt, med purulent leddvæske og oppvekst av bakterier. I tillegg hadde han klinisk tenosynovitt, dermatitt og polyartralgi. Hovedsymptomene var sterke smerter i høyre ankel, ledsaget av høy feber og generelle smerter i kroppen. I tillegg fant vi ved undersøkelse erytem på høyre legg, petekkialt utslett på høyre fot og hydrops i høyre kne. Han hadde også generelle smerter i skuldre, rygg og venstre hofte.

Invasiv gonokokksykdom er assosiert med komplementmangel og systemisk lupus erythematosus (SLE). Pasienten hadde ikke hatt dette. Prøve på antinukleære antistoffer (ANA) var negativ, og komplementtest var normal.

Diagnostikk, resistens og behandlingslengde

Direkte mikroskopi av leddvæske har en høy forekomst av falskt negative funn ved septiske artritter, og sensitivitetstall fra under 50 % til 78 % er oppgitt (6, 7).

Metoden brukes likevel ved alvorlige infeksjoner der funn ved mikroskopi vil kunne ha konsekvens for valg av behandling. For vår pasient sikret metoden at det raskt ble skiftet behandling til korrekt antibiotika. Flere mikrobiologiske laboratorier i Norge kan nå også hurtig påvise gonokokker med nukleinsyreamplifiseringstester (PCR).

Isolatet var resistent for ampicillin og ciprofloksacin. Av antibiotika som isolatet var følsomt for, var kun ceftriaxon og azitromycin registrert i Norge, mens spectinomycin måtte bestilles med en leveringstid på cirka tre uker.

I litteraturen er det angitt at 7 – 10 dager samlet behandlingstid vanligvis er nok for gonokokkartritt (8). Vi valgte å gi betydelig lengre behandling på grunn av vedvarende smerter, febrilia og høye inflammasjonsmarkører. Vi valgte derfor intravenøs ceftriaxon initialt mens vi dekket med peroral azitromycin så lenge han fikk adjuvant steroidbehandling.

Adjuvant steroidbehandling ble valgt da vi oppfattet vedvarende febrilia til å være immunologisk utløst og hans hydrops i høyre kne til å være reaktiv artritt (8).

Kirurgisk behandling: Tapping versus skylling

Generelt anbefales artroskopisk skylling ved septisk artritt. Ved gonokokkartritt er det anbefalt enten skylling eller gjentatte punksjoner. Vi valgte gjentatte punksjoner (8). Det forelå svært beskjeden mengde leddvæske, slik at risikoen for leddskade syntes lav.

Årlig antas det å forekomme minst 78 millioner nye gonorétilfeller globalt (9). Funn av Neisseria gonorrhoeae er i Norge meldepliktig til Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS). Folkehelsesinstituttet har i de senere årene rapportert om stadig økende forekomst (10) (fig 3).

/sites/http://ift.tt/2hOLtG5

Figur 3  Oversikt over antall meldte gonorétilfeller, forekomst etter påvisningsmetode (10). Illustrasjonen er basert på Folkehelseinstituttets figur og gjengitt med tillatelse fra Øivind Nilsen

Man har også lenge sett en bekymringsfull økning i ciprofloksacinresistente isolat både i Norge og internasjonalt, noe som førte til at ciprofloksacin ble forlatt som empirisk behandling i norske retningslinjer fra 2013 (11, 12). Også cefalosporinresistens er økende globalt, og sykdommen blir stadig vanskeligere å behandle (13).

Vår pasient presenterte seg med atypisk klinisk bilde. Sykdommen er økende, og det er viktig at både helsearbeidere og personer i risikogruppene er oppmerksomme på sykdommen, også ved atypiske symptomer.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hOKzcC
via IFTTT

Δημοφιλείς αναρτήσεις