Δημοφιλείς αναρτήσεις

! # Ola via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader

Παρασκευή, 30 Δεκεμβρίου 2016

Robert Schumanns høyre hånd

Robert Schumann regnes som en av de store romantiske komponistene, særlig anerkjent er hans klaver- og kammermusikk. Han startet på utdanning som pianist, men på grunn av dårlig funksjon i høyre hånd måtte han gi opp denne karrieren.

Fordi den høyre hånden fungerte dårlig, viet Robert Schumann (1810 – 56) seg til komposisjon og arbeid som redaktør av tidsskriftet Neue Zeitschrift für Musik. Hans kone Clara Wieck (1819 – 96) ble derimot en stor pianovirtuos på 1800-tallet. Historien om Robert og Claras liv og ekteskap utpeker seg i musikkhistorien, og leder tankene til hvorfor Schumann ble komponist fremfor pianist. I denne artikkelen beskriver vi hvordan hans høyre hånd ble rammet, og de ulike årsakshypotesene som har vært lansert.

Robert Schumann ble født i Zwickau i Sachsen. Han var sønn av en bokhandler og yngst av seks søsken. Hans mor var en habil hobbypianist, og som syvåring startet Schumann selv med pianoundervisning hos den lokale organisten. Schumann viste tidlig interesse for både poesi, litteratur og musikk, og fra han var 11 år gammel komponerte han småstykker for piano.

Som gymnasiast dannet og ledet Schumann sitt eget orkester fra klaveret. Han dro på flere dannelsesreiser til München, Bayreuth, Milano, Venezia og Brescia. Tidlig opplevde han perioder med nedstemthet, muligens på grunn av flere dødsfall i familien fra 1826 og utover. Schumann ble immatrikulert som jusstudent i Leipzig i 1828, samtidig som han startet med pianoundervisning hos Friedrich Wieck. Han fant seg ikke til rette med jusstudiene og begynte derfor med musikkstudier i 1830. Wieck var kjent som en av datidens fremste klaverpedagoger, og han hadde store ambisjoner for sin datter Clara Wieck . Wieck var eneforsørger for Clara etter skilsmissen fra hennes mor, og han drev henne hardt med flere timers øving hver dag. Clara hadde talent, og hun debuterte som pianist allerede som åtteåring. Schumann fattet tidlig interesse for Clara, men det var først etter at hans mor døde i 1836, at han for alvor gikk inn for å gifte seg med henne. Friedrich Wieck var stor motstander av dette, Clara var ennå ung, og Schumann hadde et skiftende sinn. Han nektet derfor datteren både å brevveksle og ha kontakt med Schumann, men på Claras myndighetsdag i 1840 giftet de seg i Berlin der Claras mor bodde (1).

Schumanns høyre hånd

Schumann anførte selv i dagboknotat 26.  januar 1830 at han hadde en «nummen finger» på høyre hånd (2). I løpet av 1830 fikk han undervisning hos Wieck der han klaget over hvordan Wieck vektla tekniske og mekaniske øvelser (3). Sommeren 1831 jobbet han intenst med tekniske øvelser og virtuose klaverstykker av Chopin og Hummel, men måtte akseptere at den ønskede fremgangen uteble – han mestret ikke disse stykkene, og i oktober 1831 beskrev han at han «overdrev tekniske øvelser» som medførte «lammelse» i høyre hånd.

Fra slutten av 1831 endret Schumann teknikk, der han spilte med mer fleksjon i håndleddet. I mai 1832 var det planlagt en konsert, men Schumann måtte avlyse fordi hånden ikke fungerte. 22. mai 1832 anførte han at «den tredje (fingeren) virket ødelagt..,» og 14. juni var den «komplett stiv» (2). Han søkte medisinsk råd første gang sommeren 1832 hos professor Kühl og gikk igjennom en rekke behandlingsforsøk som var populære på den tiden: hvile, bade hånden i brandy, dyrebad (stikke hånden inn i innvollene i et nyslaktet dyr), diett, elektrisitet og homøopati uten effekt (2, 4). I brev til sin mor 9. august gjorde han rede for disse remediene og at professor Kühl ga ham et håp om at han ville bli kurert innen seks måneder (3). Schumann selv var tvilende til at hånden kunne leges, og i brev til mor 6. november skrev han at «doktoren forsøker å trøste meg, men jeg har gitt opp håpet og tror ikke hånden kan kureres». Han ville derfor begynne å spille cello igjen siden han da kunne bruke venstre hånd, og høyre hånd ville få hvile «som er den medisinen som trengs» (3).

I 1833 skrev Schumann i dagboken at «sykdommen har spredt seg fra en ødelagt finger til hele hånden», og i brev til mor 28. juni omtalte han seg selv som «… stakkarslig nifingret skapning» (3). Et vendepunkt kom i 1834 – han konsentrerte seg mer om komposisjon og startet tidsskriftet Neue Zeitschrift für Musik som raskt ble toneangivende i Europa (1).

I årene 1829 – 33 komponerte han Toccata i C-dur, opus 7, som ble utgitt i 1836 (fig 2). Det er et teknisk krevende stykke der fingersetningen er slik at det kan spilles uten aktiv bruk av tredje finger på høyre hånd, men det fordrer evnen til å kunne slå lange intervaller, med stor bruk av oktaver. I brev til Clara 3. desember 1838 klaget han over sin «lamme hånd» og fortvilelsen over dette: «det blir verre … jeg kan knapt spille i det hele tatt, men fomler i vei med fingrene fullstendig i kaos … nå er du min høyre hånd» (3). I brev til vennen Simonin de Sire 15. mars 1839 beskrev han den «onde skjebnen» som rammet ham: Han kunne ikke spille sine komposisjoner slik han ønsket fordi «noen fingre er så svake, sannsynligvis på grunn av for mye skriving og spilling» (3).

Han syntes likevel å ha forsont seg med at han ikke ble den pianovirtuosen han hadde satt seg fore. Like fullt hadde Schumann enkelte fremførelser for mindre publikum og av mer privat karakter (fig 1). Komponist- og dirigentkollega Hieronymus Truhn (1811 – 1886), som bidro som skribent i Neue Zeitschrift für Musik, ble imponert av Schumanns prestasjoner under pianospill i 1837: «Han flyttet fingrene i et nesten fryktinngytende tempo, som om det var maur som krøp rundt på pianoet; …» (4).

/sites/http://ift.tt/2hOKO7D

Figur 1  Portrett av Robert Schumann som ung. Litografi av Josef Kriehuber fra 1839

/sites/http://ift.tt/2hOKVzT

Figur 2  Utsnitt av Schumanns Toccata i C-dur, opus 7 som kan spilles uten aktiv bruk av tredje finger på høyre hånd. Gjengitt med tillatelse fra G. Henle Verlag, München, Tyskland

Etter 1840 komponerte Schumann mye, og han opplevde en stor kunstnerisk utvikling. Det var urolige tider i Europa, og i 1841 ble han innkalt til militærtjeneste. Schumann klaget da over «vertigo og myopi, komplett lammelse i 3. finger høyre hånd, samt delvis lammelse i 2. finger». Schumanns legevenn, Moritz Reuter, skrev i sin erklæring at (Schumann) «… i lang tid brukte et apparat som forserte fingrene bakover mot håndbaken som resulterte i en tilstand med paralyse. Det startet med svak følelse, deretter dårlig styring under bevegelse. … Schumann gav opp som virtuos; fingrene har vært i samme paralytiske tilstand … til tross for mange behandlingsforsøk. … når han spiller klaver kan han ikke bruke midtre finger i det hele tatt, pekefingeren bare delvis, og kan overhodet ikke gripe noe og holde det fast».

En militærlege som undersøkte Schumann skrev at han ikke kunne bruke «2. og 3. finger på høyre hånd med styrke… Derfor kan han ikke utføre våpenøvelser…» (5).

Hvorvidt Schumann ikke var stridsdyktig, ble likevel betvilt. I 1842 skrev legen Brachmann: «… lammelsen hindrer ham åpenbart ikke i å spille klaver». Schumann selv skrev i brev til Johannes Verhulst 19. juni 1843 at han ikke kunne spille sine egne stykker offentlig, fordi han ikke var noen virtuous (3).

Psykisk lidelse

Schumann opplevde tidlig perioder som han selv beskrev som melankoli (3, 6), og det er kjent at han hadde store svingninger i temperamentet. Han kunne miste kontroll over egen oppførsel og skjelte blant annet ut Franz Liszt (1811 – 86) i et selskap. Schumann satte selv navn på to av sine sider: Florestan som den aktive, maskuline og ekstroverte, mens Eusebius var den drømmende, feminine og introverte siden (1, 3). Det er antatt at Schumann ble inspirert av karakterene «Walt» og «Vult» i den tyske forfatteren Jean Pauls (1763 – 1825) roman Flegeljahre. I noen av Schumanns kritikker i hans eget tidsskrift ble teksten skrevet som en imaginær konversasjon mellom Florestan og Eusebius (3).

Etter perioder med rik produksjon sank Schumann ned i en tung sinnstilstand der han drakk rikelig med vin. Når han komponerte, konsumerte han store mengder alkohol, røyk og kaffe, og han tålte ikke at Clara øvde hjemme. Økonomien var vanskelig, og Clara ble den som besørget familiens inntekt. Hun måtte innordne seg ektemannens skiftende luner, men klarte til tross for ti barnefødsler å opprettholde sin karriere som internasjonal konsertpianist (1). Schumann fikk stilling som dirigent i Düsseldorf i 1850, men fungerte dårlig i stillingen (7).

Høsten 1853 var Schumann i en aktiv og energisk fase, og sammen med Clara hadde han innledet samarbeid med Johannes Brahms (1833 – 97). Schumann ga Brahms berømmelse i tidsskriftet og så på ham som en kommende stor komponist som kunne føre hans egen arv videre. Både Clara og Robert hadde en god høst og ble hyllet i Nederland i november 1853, men i februar 1854 var han plaget av søvnløshet og ble forvirret og aggressiv med hørselshallusinasjoner. Han kom seg ut av hjemmet til tross for at to leger forsøkte å holde ham fysisk tilbake, og han kastet først gifteringen og deretter seg selv ut i Rhinen. Han ble reddet av en forbipasserende, og sammen med en lege reiste han til et asyl i Endenich utenfor Bonn, der han døde to år senere. Under oppholdet i Endenich fortsatte han med pianospill, men de siste årene ble ellers preget av at han hadde hørselshallusinasjoner, både musikalske og verbale, i tillegg til paranoide tanker og økende vrangforestillinger (8). Schumann ønsket ikke å se Clara før han reiste, og hun besøkte ham først da han lå på dødsleiet i 1856. De siste ukene utviklet Schumann en sterk angst for forgiftninger og sluttet å ta til seg næring. Han var sengeliggende og hadde ødem i beina (9).

Tidlig debut av det som omtales som melankolier, og perioder med stor produktivitet, kan være forenlig med det som vi i dag ville omtalt som bipolar lidelse, og økende aktivitetsnivå og søvnløshet i 1854 kan ha utløst en psykose.

Med en underliggende personlig og psykisk sårbarhet kan man spekulere i om Schumanns dårlig fungerende høyre hånd også hadde komponenter av psykogene eller funksjonelle trekk, noe som er blitt tillagt vekt i omtalen av den russiske komponisten Aleksandr Skrjabins (1872 – 1915) svikt i høyre hånd. Skrjabin var i likhet med Schumann en lovende pianist, men etter en periode med intense tekniske øvelser i 1891 utviklet han en smertetilstand i sin høyre hånd som han aldri kom over (10). I motsetning til Schumann hadde han imidlertid ikke tap av motorisk kontroll, og det er antatt at Skrjabin hadde en belastningsutløst muskelsmerte som ble kronisk, muligens på grunn av en personlig sårbarhet og disposisjon for psykosomatiske symptomer.

Nerve- eller seneskade?

Schumanns tilstand i høyre hånd ble jevnlig omtalt fra han var ca. 20 år gammel, og han skrev selv, i brev til Clara i 1838, at han mistet evnen til å spille i 1833 (3). Det begynte med en ødelagt finger, mens han senere skrev at flere fingre og hele hånden var påvirket. Dette kan tyde på en gradvis debut med progresjon som var knyttet til pianospillingen. Samtidig hadde han evne til pianospill også etter at han hadde gitt opp karrieren, jf. Truhns beskrivelse i 1837 (4). Det er mulig at noe av dette kan tilskrives endret teknikk – en biomekanisk analyse har vist at profesjonelle pianister bruker mindre kraft i fingrene og albuen mer aktivt enn hva amatører gjør (11).

Det er ikke kjent at Schumann hadde forutgående traume, bortsett fra at han ble eksponert for de nevnte apparaturene hos Wieck. Den første medisinske beskrivelsen fra Reuter beskrev at det først og fremst var tredje finger som var lam, mens annen finger delvis var rammet – og det skal ha vært slik fra ungdommen av (2). Denne ble senere betvilt av Brachmann, og man kan spekulere i om Schumann hadde ønske om å unngå militærtjeneste, siden annen finger oftest er fingeren som plasseres på avtrekkeren på skytevåpen.

Henson (5) hevdet i 1978 at Schumann kunne ha pådratt seg en skade av nervus interosseus posterior, som er en gren av nervus radialis. En slik skade ville medført manglende evne til ekstensjon i annen og tredje finger, men også redusert evnen til fleksjon i håndleddet. Kompresjon eller skade av nervus interosseus posterior er vanligst i albueregionen, oftest knyttet til traume eller cyster. Henson argumenter med at nerven kan ha blitt delvis affisert like ved inngangen til supinatormuskelen, sannsynligvis på grunn av en anatomisk variasjon (5). Vi kjenner ikke til at Schumann klaget over smerte eller skade i albuen, og som nevnt kommenterer han ikke svakhet i håndleddet. Ved en midlertidig kompresjon ville man også ha forventet restitusjon.

Monoton belastning av muskler kan lede til overbelastningssymptomer slik som muskelsmerter og tendinitter, noe som er hyppig forekommende blant utøvende musikere (12). For pianister er det ikke bare hånden, men gjerne også underarm og skuldre som rammes. Dette er tilstander som først og fremst karakteriseres av smerter. En slik tendinitt ville imidlertid vært svært smertefull, og de første beskrivelsene av Schumann selv gir ikke holdepunkter for det.

Det er også blitt hevdet at Schumann kunne ha ødelagt ekstensorsenene under bruk av Wiecks apparaturer (7), eller at en tendinitt ble kronisk og forverret med bruk av disse (7). Spontane rupturer av øvrige sener er rapportert (13), men svært sjeldne. En slik skade ville ha medført permanent droppfinger, og det er lite trolig at Schumann ville ha kunnet kompensere for det med å spille med mer fleksjon i håndleddet.

Syfilis?

Syfilis var utbredt i det 19. århundret, og kurative muligheter fantes ikke. Sykdommen var utbredt i alle samfunnslag, og det er blitt hevdet at blant annet Oscar Wilde (1854 – 1900), Friedrich Nietzsche (1844 – 1900), Franz Schubert (1797 – 1828) og Robert Schumann var smittet (14). Etiologien ble kjent i 1905 (15), og i 1906 kom muligheten for diagnostikk med serologisk testing (16).

Sykdommen ble tradisjonelt delt inn i tre stadier, der tredje stadium med «paralysis generalis» var en fryktet dødelig tilstand. Syfilis kan gi lammelser og massive nevropsykiatriske symptomer. Under Schumanns opphold på asylet i Endenich var den tentative diagnosen at han led av syfilis (17), men det er ikke fremkommet opplysninger om at han fikk behandling med arsenikk eller kvikksølv, som var datidens terapi, under oppholdet. Kvikksølvforgiftning kan gi nerveskade, men da en generell polynevropati (18), og ikke en fokal skade slik Schumann hadde.

Etter offentliggjøringen av Schumanns journal fra oppholdet i Endenich i 2006 ble det en debatt i Deutsches Ärzteblatt, der flere hevdet at Schumann døde av syfilis. Andre mente at forklaringen var alkoholutløst delir, depresjon, hypertensiv encefalopati eller schizofreni. Det ble endog hevdet at Schumann ikke hadde psykisk sykdom i det hele tatt, men ble et offer for en konspirasjon mellom Clara og Brahms (6, 8, 19). Det er ikke kommentert at Schumann hadde andre typiske nevrologiske tegn ved tertiær syfilis, slik som tabes dorsalis (progredierende myelopati med vesentlig affeksjon av bakstrengene), som ville medført økende gangvansker på grunn av koordinasjonssvikt.

Schumann led av svingende psykiatriske symptomer som kan passe med bipolar lidelse, men den dramatiske utviklingen i Endenich er også beskrevet å kunne passe med syfilis i siste stadium (8). Men om syfilis var årsak til svikten i høyre hånd, måtte Schumann ha utviklet nevrosyfilis allerede som 20-åring, noe som er lite sannsynlig. Det var heller ingen holdepunkter for at Clara var smittet. Schumann ble obdusert, og under obduksjonen fant man ingen annen organpatologi enn avmagring og lungebetennelse. Obdusentene påpekte riktignok at hjernen var mindre enn forventet hos en mann på Schumanns alder, og at hypofysen virket spesielt liten. De konkluderte derfor med at hjernen var atrofisk. De eksakte målene er likevel innenfor det som nå regnes som normalvariasjon, og retrospektivt kan man ikke si at makroskopiske obduksjonsfunn gir holdepunkter for en strukturell eller organisk hjernesykdom (9). Schumann var sterkt avmagret, og det er sannsynlig at han døde av underernæring sekundært til sin sinnstilstand og en terminal pneumoni (9, 20).

Oppgavespesifikk dystoni?

Schumann brukte selv betegnelsen «lam hånd», noe som ikke ville vært typisk for dystoni. Men ordet «lammelse» ble på 1800-tallet gjerne brukt om ulike plager slik som smerte og nummenhet, og ikke bare tap av muskelkraft slik vi forstår det i dag (10). Hans opplevelse med en dårlig fungerende finger under pianospilling, men ikke under skriving, taler for at den dårlige håndfunksjonen var svært oppgavespesifikk og knyttet til pianospilling.

Det er også naturlig å anta at han opplevde en forverring av symptomene under stress, siden han unngikk offentlige opptredener, men spilte privat. Symptomene ble verre mens han spilte, og han var selv inne på tanken om at hvile var det eneste som kunne lindre, og at hånden ble ødelagt på grunn av for mye spilling. Håndskriften ble mer utydelig senere i livet, men i perioder med mye komponering og skriving klaget han ikke over svikt i hånden på samme måte som når han spilte. Schumann var rammet i høyre hånd, den hånden som oftest blir affisert hos pianospillere (21).

Teorien om at Schumann hadde utviklet en dystoni ble lansert av Merriman i 1986 (22), og har fått støtte av flere (4, 20, 23). Begrunnelsen vektlegger sykehistorien: Schumann hadde monoton og massiv finmotorisk øvelse med sin høyre hånd flere timer om dagen, og symptomene kom gradvis uten ledsagende smerte eller deformitet, men med en opplevelse av svakhet og deretter dårlig motorisk kontroll. Symptomene var til stede når han spilte piano, men ikke under skriving. Oppgavespesifikk dystoni eller «musikerkrampe» kan oppstå hos disponerte individer som utfører repeterende bevegelser over lengre tid. Det starter med tap av finmotorisk kontroll som utvikler seg til dystoni, og deretter krampelignende bevegelser under utførelsen av den eksplisitte aktiviteten, selv om utvikling til mer generaliserte former kan forekomme (24). Eksakt nevrobiologisk grunnlag er ennå ikke kjent, men man antar at det skyldes en dysfunksjonell plastisitet i hjernen der områdene som representerer de ulike fingrene, utvides og kan overlappe hverandre i somatosensorisk cortex.

Ved utførelse av finmotorisk krevende aktiviteter er hjernen avhengig av et samspill mellom somatosensorisk «input» fra fingrene samtidig med aktivering av både aktiverende og hemmende nervebaner. Ved overlappende felt i cortex kan denne fine balansen forrykkes (25). Med nyere MR-metoder har man sett at det er økt volum av grå substans (i hovedsak cortex) og samtidig endringer i nervebanene gjennom den hvite substansen ved oppgavespesifikk dystoni, mens endring i grå substans ved generaliserte dystoniformer hovedsakelig var begrenset til cerebellum (26). Slike tilstander forverres betydelig under påvirkning av stresshormoner og følelser og kommer ofte til sterkest til uttrykk da. Oppgavespesifikk dystoni har vært knyttet til musikere med personlighetstrekk som innebærer høy grad av angst og perfeksjonisme (27), og er vanligst hos menn, gjerne gitarister eller pianister (21, 28).

I løpet av 1800-tallet ble det mulig for musikere å ha en karriere som solist og virtuos, og dermed hadde musikere slik som Schumann og Aleksandr Skrjabin en intens og monoton aktivitet til begrensede muskelgrupper, som kunne tenkes å disponere for utvikling av dystoni. Skrjabin hadde perfeksjonistiske trekk i sin personlighet som disponerer for dystoni, men i motsetning til Schumann hadde han en smertefull tilstand som gjør at dystoni er mindre sannsynlig for hans vedkommende (10).

Aktuelle behandlinger for dystoni i dag kan være trihexiphenidyl, som er en muskarinreseptorantagonist (antikolinerg effekt), botulinumtoksin, eller endret ergonomi, teknikk og pedagogisk tilnærming (28, 29).

Vi vil aldri få en eksakt viten om hva som lå til grunn for Schumanns lidelse i høyre hånd, men historien om Robert og Clara har fascinert mange og ledet til flere artikler med ulike hypoteser og teorier.

På mange måter representerte Robert og Clara Schumann en ny tid i musikklivet: Begge var eslet til å bli konsertpianister, men på grunn av Roberts sykdom ble Clara pianisten og forsørgeren. Schumanns endrede karrierevei fra pianist til komponist har uansett gitt musikalske bidrag til den romantiske perioden som vanskelig kan overvurderes.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hOGJQP
via IFTTT

High salivary testosterone to androstenedione (T/A4) ratio and adverse metabolic phenotypes in women with PCOS

Abstract

Background

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is characterized by a combination of hormonal and metabolic disturbances, such as insulin resistance, glucose intolerance, anovulation and hyperandrogenism. Clinical phenotypes of PCOS show different patterns of steroid hormones that have been investigated to some extent. This study aimed to establish a liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method for the quantification of salivary testosterone and androstenedione, and to describe the salivary testosterone to androstenedione (T/A4) ratio as a new tool for the assessment of hyperandrogenism and metabolic health.

Material and Methods

Saliva and serum samples of 274 PCOS patients and 51 healthy women were used for the quantification of steroid hormones. A comprehensive clinical and metabolic assessment was performed. Salivary testosterone and androstenedione were measured via LC-MS/MS. The salivary T/A4 ratio was calculated and correlated with hormones and metabolic parameters.

Results

Salivary testosterone (p<0.001), androstenedione (p<0.001) and the salivary T/A4 ratio (p<0.001) were significantly higher in PCOS patients compared to healthy women. In PCOS patients, a high salivary T/A4 ratio was associated with an adverse metabolic phenotype, i.e. glucose intolerance (p=0.019), insulin resistance (p<0.001), metabolic syndrome (p<0.001), obesity (p<0.001) and oligo-/anovulation (p=0.001). Significant correlations of the salivary T/A4 ratio with adverse metabolic parameters were found.

Conclusion

Quantification of salivary androgens provides an attractive alternative to serum analysis and helps in characterising metabolic health in women with PCOS. Our data show a strong link between a high salivary T/A4 ratio and an adverse metabolic phenotype in PCOS patients.

This article is protected by copyright. All rights reserved.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hVI2MT
via IFTTT

First trimester isolated maternal hypothyroxinemia: adverse maternal metabolic profile and impact on the obstetrical outcome

Abstract

Background

Isolated maternal hypothyroxinemia (IH) is defined as low maternal FT4 (<5th percentile) and normal TSH. There is concern on its potential negative effects on the mother and offspring.

Objective

We aimed to evaluate the prevalence of IH and to assess the consequences of hypothyroxinemia on the maternal and foetal outcomes.

Subjects and methods

From a total of 1300 consecutive pregnant women recruited during the prenatal screen (mean gestational age, 11.8 weeks), thyroid function parameters were assessed in 879 women. After exclusion of women with T4 supplements, with twin pregnancies and with diabetes, data from 783 women were included. Maternal and neonatal outcomes in 55 selected women with IH and negative thyroid auto antibodies, without thyroid disorders or pregnancy achieved through assisted reproductive techniques were compared with a selected euthyroid control group (N=165).

Results

Among the 783 non - diabetic singleton pregnant women, 68 women (8.7%) were identified with IH. When compared to the selected euthyroid controls, selected women with hypothyroxinemia had significantly increased BMI in preconception (p=0.003), in the first trimester (p=0.004) and at the time of delivery (p=0.001). At term, foetal breech presentation and caesarian section rate were significantly higher (p=0.006 and p=0.026, respectively) than in the euthyroid controls. A significantly increase in macrosomia was also noted (p=0.026).

Conclusion

The prevalence of hypothyroxinemia in early pregnancy was of 8.7%. IH is associated with an increased maternal BMI and is related with a risk of breech presentation, a significant increase in macrosomia and caesarian sections. Screening should consider overweight as risk factor for hypothyroxinaemia.

This article is protected by copyright. All rights reserved.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hDWnBD
via IFTTT

De novo transcriptome analysis reveals insights into different mechanisms of growth and immunity in a Chinese soft-shelled turtle hybrid and the parental varieties

S03781119.gif

Publication date: 20 March 2017
Source:Gene, Volume 605
Author(s): Haiqi Zhang, Xiaojun Xu, Zhongyang He, Tianlun Zheng, Jianzhong Shao
The Chinese soft-shelled turtle (Pelodiscus sinensis) is a highly important freshwater aquaculture species in China. The molecular mechanisms underlying changes in immunity and growth in hybrid vigor are not well understood. In the present study, the transcriptomes from significantly different P. sinensis strains (Qingxi black turtle, B and Japanese strain, J) and the resulting hybrid (Zajiao-1, F) were sequenced using an Illumina sequencing platform. Differentially expressed genes (DEGs) between Zajiao-1 and the Qingxi black turtle were enriched mainly in the HTLV-I infection and Hippo signaling pathways, while DEGs between the Zajiao-1 and Japanese strain were enriched mainly in tryptophan metabolism, caner-associated pathways, transcriptional dysregulation in cancer, amebiasis, Fcγ-mediated phagocytosis and the peroxisome pathway. Highly expressed genes involved in the regulation of disorders of the fatty acid biosynthesis, immune and cardiovascular systems in P. sinensis were found among the DEGs. Enrichment categories for gene ontology included cellular processes, metabolic pathways, and the actin cytoskeleton pathway. The reliability of the sequencing data was verified through quantitative real-time polymerase chain reaction analysis of 20 immunity or growth-related genes. These findings offer new insights into heterosis of growth traits and resistance to stresses and potential strategies for selective breeding.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hyIv6P
via IFTTT

Patient-performed pinnaplasty using industrial nail glue

alertIcon.gif

Publication date: February 2017
Source:International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology, Volume 93
Author(s): Priyanka Chadha, Florian Bast
Malformations of the pinna occur in around 2–5% of all newborns. Prominent ears in childhood can be a source of psychological distress and lead to bullying and social exclusion. We present the case of a 14-year-old girl who inflicted chronic, non-healing wounds in the post auricular area bilaterally after attempting to glue back her ears with industrial strength glue. To our knowledge, this is the first case of its kind to be published.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2iPzOKg
via IFTTT

Robert Schumanns høyre hånd

Robert Schumann regnes som en av de store romantiske komponistene, særlig anerkjent er hans klaver- og kammermusikk. Han startet på utdanning som pianist, men på grunn av dårlig funksjon i høyre hånd måtte han gi opp denne karrieren.

Fordi den høyre hånden fungerte dårlig, viet Robert Schumann (1810 – 56) seg til komposisjon og arbeid som redaktør av tidsskriftet Neue Zeitschrift für Musik. Hans kone Clara Wieck (1819 – 96) ble derimot en stor pianovirtuos på 1800-tallet. Historien om Robert og Claras liv og ekteskap utpeker seg i musikkhistorien, og leder tankene til hvorfor Schumann ble komponist fremfor pianist. I denne artikkelen beskriver vi hvordan hans høyre hånd ble rammet, og de ulike årsakshypotesene som har vært lansert.

Robert Schumann ble født i Zwickau i Sachsen. Han var sønn av en bokhandler og yngst av seks søsken. Hans mor var en habil hobbypianist, og som syvåring startet Schumann selv med pianoundervisning hos den lokale organisten. Schumann viste tidlig interesse for både poesi, litteratur og musikk, og fra han var 11 år gammel komponerte han småstykker for piano.

Som gymnasiast dannet og ledet Schumann sitt eget orkester fra klaveret. Han dro på flere dannelsesreiser til München, Bayreuth, Milano, Venezia og Brescia. Tidlig opplevde han perioder med nedstemthet, muligens på grunn av flere dødsfall i familien fra 1826 og utover. Schumann ble immatrikulert som jusstudent i Leipzig i 1828, samtidig som han startet med pianoundervisning hos Friedrich Wieck. Han fant seg ikke til rette med jusstudiene og begynte derfor med musikkstudier i 1830. Wieck var kjent som en av datidens fremste klaverpedagoger, og han hadde store ambisjoner for sin datter Clara Wieck . Wieck var eneforsørger for Clara etter skilsmissen fra hennes mor, og han drev henne hardt med flere timers øving hver dag. Clara hadde talent, og hun debuterte som pianist allerede som åtteåring. Schumann fattet tidlig interesse for Clara, men det var først etter at hans mor døde i 1836, at han for alvor gikk inn for å gifte seg med henne. Friedrich Wieck var stor motstander av dette, Clara var ennå ung, og Schumann hadde et skiftende sinn. Han nektet derfor datteren både å brevveksle og ha kontakt med Schumann, men på Claras myndighetsdag i 1840 giftet de seg i Berlin der Claras mor bodde (1).

Schumanns høyre hånd

Schumann anførte selv i dagboknotat 26.  januar 1830 at han hadde en «nummen finger» på høyre hånd (2). I løpet av 1830 fikk han undervisning hos Wieck der han klaget over hvordan Wieck vektla tekniske og mekaniske øvelser (3). Sommeren 1831 jobbet han intenst med tekniske øvelser og virtuose klaverstykker av Chopin og Hummel, men måtte akseptere at den ønskede fremgangen uteble – han mestret ikke disse stykkene, og i oktober 1831 beskrev han at han «overdrev tekniske øvelser» som medførte «lammelse» i høyre hånd.

Fra slutten av 1831 endret Schumann teknikk, der han spilte med mer fleksjon i håndleddet. I mai 1832 var det planlagt en konsert, men Schumann måtte avlyse fordi hånden ikke fungerte. 22. mai 1832 anførte han at «den tredje (fingeren) virket ødelagt..,» og 14. juni var den «komplett stiv» (2). Han søkte medisinsk råd første gang sommeren 1832 hos professor Kühl og gikk igjennom en rekke behandlingsforsøk som var populære på den tiden: hvile, bade hånden i brandy, dyrebad (stikke hånden inn i innvollene i et nyslaktet dyr), diett, elektrisitet og homøopati uten effekt (2, 4). I brev til sin mor 9. august gjorde han rede for disse remediene og at professor Kühl ga ham et håp om at han ville bli kurert innen seks måneder (3). Schumann selv var tvilende til at hånden kunne leges, og i brev til mor 6. november skrev han at «doktoren forsøker å trøste meg, men jeg har gitt opp håpet og tror ikke hånden kan kureres». Han ville derfor begynne å spille cello igjen siden han da kunne bruke venstre hånd, og høyre hånd ville få hvile «som er den medisinen som trengs» (3).

I 1833 skrev Schumann i dagboken at «sykdommen har spredt seg fra en ødelagt finger til hele hånden», og i brev til mor 28. juni omtalte han seg selv som «… stakkarslig nifingret skapning» (3). Et vendepunkt kom i 1834 – han konsentrerte seg mer om komposisjon og startet tidsskriftet Neue Zeitschrift für Musik som raskt ble toneangivende i Europa (1).

I årene 1829 – 33 komponerte han Toccata i C-dur, opus 7, som ble utgitt i 1836 (fig 2). Det er et teknisk krevende stykke der fingersetningen er slik at det kan spilles uten aktiv bruk av tredje finger på høyre hånd, men det fordrer evnen til å kunne slå lange intervaller, med stor bruk av oktaver. I brev til Clara 3. desember 1838 klaget han over sin «lamme hånd» og fortvilelsen over dette: «det blir verre … jeg kan knapt spille i det hele tatt, men fomler i vei med fingrene fullstendig i kaos … nå er du min høyre hånd» (3). I brev til vennen Simonin de Sire 15. mars 1839 beskrev han den «onde skjebnen» som rammet ham: Han kunne ikke spille sine komposisjoner slik han ønsket fordi «noen fingre er så svake, sannsynligvis på grunn av for mye skriving og spilling» (3).

Han syntes likevel å ha forsont seg med at han ikke ble den pianovirtuosen han hadde satt seg fore. Like fullt hadde Schumann enkelte fremførelser for mindre publikum og av mer privat karakter (fig 1). Komponist- og dirigentkollega Hieronymus Truhn (1811 – 1886), som bidro som skribent i Neue Zeitschrift für Musik, ble imponert av Schumanns prestasjoner under pianospill i 1837: «Han flyttet fingrene i et nesten fryktinngytende tempo, som om det var maur som krøp rundt på pianoet; …» (4).

/sites/http://ift.tt/2hOKO7D

Figur 1  Portrett av Robert Schumann som ung. Litografi av Josef Kriehuber fra 1839

/sites/http://ift.tt/2hOKVzT

Figur 2  Utsnitt av Schumanns Toccata i C-dur, opus 7 som kan spilles uten aktiv bruk av tredje finger på høyre hånd. Gjengitt med tillatelse fra G. Henle Verlag, München, Tyskland

Etter 1840 komponerte Schumann mye, og han opplevde en stor kunstnerisk utvikling. Det var urolige tider i Europa, og i 1841 ble han innkalt til militærtjeneste. Schumann klaget da over «vertigo og myopi, komplett lammelse i 3. finger høyre hånd, samt delvis lammelse i 2. finger». Schumanns legevenn, Moritz Reuter, skrev i sin erklæring at (Schumann) «… i lang tid brukte et apparat som forserte fingrene bakover mot håndbaken som resulterte i en tilstand med paralyse. Det startet med svak følelse, deretter dårlig styring under bevegelse. … Schumann gav opp som virtuos; fingrene har vært i samme paralytiske tilstand … til tross for mange behandlingsforsøk. … når han spiller klaver kan han ikke bruke midtre finger i det hele tatt, pekefingeren bare delvis, og kan overhodet ikke gripe noe og holde det fast».

En militærlege som undersøkte Schumann skrev at han ikke kunne bruke «2. og 3. finger på høyre hånd med styrke… Derfor kan han ikke utføre våpenøvelser…» (5).

Hvorvidt Schumann ikke var stridsdyktig, ble likevel betvilt. I 1842 skrev legen Brachmann: «… lammelsen hindrer ham åpenbart ikke i å spille klaver». Schumann selv skrev i brev til Johannes Verhulst 19. juni 1843 at han ikke kunne spille sine egne stykker offentlig, fordi han ikke var noen virtuous (3).

Psykisk lidelse

Schumann opplevde tidlig perioder som han selv beskrev som melankoli (3, 6), og det er kjent at han hadde store svingninger i temperamentet. Han kunne miste kontroll over egen oppførsel og skjelte blant annet ut Franz Liszt (1811 – 86) i et selskap. Schumann satte selv navn på to av sine sider: Florestan som den aktive, maskuline og ekstroverte, mens Eusebius var den drømmende, feminine og introverte siden (1, 3). Det er antatt at Schumann ble inspirert av karakterene «Walt» og «Vult» i den tyske forfatteren Jean Pauls (1763 – 1825) roman Flegeljahre. I noen av Schumanns kritikker i hans eget tidsskrift ble teksten skrevet som en imaginær konversasjon mellom Florestan og Eusebius (3).

Etter perioder med rik produksjon sank Schumann ned i en tung sinnstilstand der han drakk rikelig med vin. Når han komponerte, konsumerte han store mengder alkohol, røyk og kaffe, og han tålte ikke at Clara øvde hjemme. Økonomien var vanskelig, og Clara ble den som besørget familiens inntekt. Hun måtte innordne seg ektemannens skiftende luner, men klarte til tross for ti barnefødsler å opprettholde sin karriere som internasjonal konsertpianist (1). Schumann fikk stilling som dirigent i Düsseldorf i 1850, men fungerte dårlig i stillingen (7).

Høsten 1853 var Schumann i en aktiv og energisk fase, og sammen med Clara hadde han innledet samarbeid med Johannes Brahms (1833 – 97). Schumann ga Brahms berømmelse i tidsskriftet og så på ham som en kommende stor komponist som kunne føre hans egen arv videre. Både Clara og Robert hadde en god høst og ble hyllet i Nederland i november 1853, men i februar 1854 var han plaget av søvnløshet og ble forvirret og aggressiv med hørselshallusinasjoner. Han kom seg ut av hjemmet til tross for at to leger forsøkte å holde ham fysisk tilbake, og han kastet først gifteringen og deretter seg selv ut i Rhinen. Han ble reddet av en forbipasserende, og sammen med en lege reiste han til et asyl i Endenich utenfor Bonn, der han døde to år senere. Under oppholdet i Endenich fortsatte han med pianospill, men de siste årene ble ellers preget av at han hadde hørselshallusinasjoner, både musikalske og verbale, i tillegg til paranoide tanker og økende vrangforestillinger (8). Schumann ønsket ikke å se Clara før han reiste, og hun besøkte ham først da han lå på dødsleiet i 1856. De siste ukene utviklet Schumann en sterk angst for forgiftninger og sluttet å ta til seg næring. Han var sengeliggende og hadde ødem i beina (9).

Tidlig debut av det som omtales som melankolier, og perioder med stor produktivitet, kan være forenlig med det som vi i dag ville omtalt som bipolar lidelse, og økende aktivitetsnivå og søvnløshet i 1854 kan ha utløst en psykose.

Med en underliggende personlig og psykisk sårbarhet kan man spekulere i om Schumanns dårlig fungerende høyre hånd også hadde komponenter av psykogene eller funksjonelle trekk, noe som er blitt tillagt vekt i omtalen av den russiske komponisten Aleksandr Skrjabins (1872 – 1915) svikt i høyre hånd. Skrjabin var i likhet med Schumann en lovende pianist, men etter en periode med intense tekniske øvelser i 1891 utviklet han en smertetilstand i sin høyre hånd som han aldri kom over (10). I motsetning til Schumann hadde han imidlertid ikke tap av motorisk kontroll, og det er antatt at Skrjabin hadde en belastningsutløst muskelsmerte som ble kronisk, muligens på grunn av en personlig sårbarhet og disposisjon for psykosomatiske symptomer.

Nerve- eller seneskade?

Schumanns tilstand i høyre hånd ble jevnlig omtalt fra han var ca. 20 år gammel, og han skrev selv, i brev til Clara i 1838, at han mistet evnen til å spille i 1833 (3). Det begynte med en ødelagt finger, mens han senere skrev at flere fingre og hele hånden var påvirket. Dette kan tyde på en gradvis debut med progresjon som var knyttet til pianospillingen. Samtidig hadde han evne til pianospill også etter at han hadde gitt opp karrieren, jf. Truhns beskrivelse i 1837 (4). Det er mulig at noe av dette kan tilskrives endret teknikk – en biomekanisk analyse har vist at profesjonelle pianister bruker mindre kraft i fingrene og albuen mer aktivt enn hva amatører gjør (11).

Det er ikke kjent at Schumann hadde forutgående traume, bortsett fra at han ble eksponert for de nevnte apparaturene hos Wieck. Den første medisinske beskrivelsen fra Reuter beskrev at det først og fremst var tredje finger som var lam, mens annen finger delvis var rammet – og det skal ha vært slik fra ungdommen av (2). Denne ble senere betvilt av Brachmann, og man kan spekulere i om Schumann hadde ønske om å unngå militærtjeneste, siden annen finger oftest er fingeren som plasseres på avtrekkeren på skytevåpen.

Henson (5) hevdet i 1978 at Schumann kunne ha pådratt seg en skade av nervus interosseus posterior, som er en gren av nervus radialis. En slik skade ville medført manglende evne til ekstensjon i annen og tredje finger, men også redusert evnen til fleksjon i håndleddet. Kompresjon eller skade av nervus interosseus posterior er vanligst i albueregionen, oftest knyttet til traume eller cyster. Henson argumenter med at nerven kan ha blitt delvis affisert like ved inngangen til supinatormuskelen, sannsynligvis på grunn av en anatomisk variasjon (5). Vi kjenner ikke til at Schumann klaget over smerte eller skade i albuen, og som nevnt kommenterer han ikke svakhet i håndleddet. Ved en midlertidig kompresjon ville man også ha forventet restitusjon.

Monoton belastning av muskler kan lede til overbelastningssymptomer slik som muskelsmerter og tendinitter, noe som er hyppig forekommende blant utøvende musikere (12). For pianister er det ikke bare hånden, men gjerne også underarm og skuldre som rammes. Dette er tilstander som først og fremst karakteriseres av smerter. En slik tendinitt ville imidlertid vært svært smertefull, og de første beskrivelsene av Schumann selv gir ikke holdepunkter for det.

Det er også blitt hevdet at Schumann kunne ha ødelagt ekstensorsenene under bruk av Wiecks apparaturer (7), eller at en tendinitt ble kronisk og forverret med bruk av disse (7). Spontane rupturer av øvrige sener er rapportert (13), men svært sjeldne. En slik skade ville ha medført permanent droppfinger, og det er lite trolig at Schumann ville ha kunnet kompensere for det med å spille med mer fleksjon i håndleddet.

Syfilis?

Syfilis var utbredt i det 19. århundret, og kurative muligheter fantes ikke. Sykdommen var utbredt i alle samfunnslag, og det er blitt hevdet at blant annet Oscar Wilde (1854 – 1900), Friedrich Nietzsche (1844 – 1900), Franz Schubert (1797 – 1828) og Robert Schumann var smittet (14). Etiologien ble kjent i 1905 (15), og i 1906 kom muligheten for diagnostikk med serologisk testing (16).

Sykdommen ble tradisjonelt delt inn i tre stadier, der tredje stadium med «paralysis generalis» var en fryktet dødelig tilstand. Syfilis kan gi lammelser og massive nevropsykiatriske symptomer. Under Schumanns opphold på asylet i Endenich var den tentative diagnosen at han led av syfilis (17), men det er ikke fremkommet opplysninger om at han fikk behandling med arsenikk eller kvikksølv, som var datidens terapi, under oppholdet. Kvikksølvforgiftning kan gi nerveskade, men da en generell polynevropati (18), og ikke en fokal skade slik Schumann hadde.

Etter offentliggjøringen av Schumanns journal fra oppholdet i Endenich i 2006 ble det en debatt i Deutsches Ärzteblatt, der flere hevdet at Schumann døde av syfilis. Andre mente at forklaringen var alkoholutløst delir, depresjon, hypertensiv encefalopati eller schizofreni. Det ble endog hevdet at Schumann ikke hadde psykisk sykdom i det hele tatt, men ble et offer for en konspirasjon mellom Clara og Brahms (6, 8, 19). Det er ikke kommentert at Schumann hadde andre typiske nevrologiske tegn ved tertiær syfilis, slik som tabes dorsalis (progredierende myelopati med vesentlig affeksjon av bakstrengene), som ville medført økende gangvansker på grunn av koordinasjonssvikt.

Schumann led av svingende psykiatriske symptomer som kan passe med bipolar lidelse, men den dramatiske utviklingen i Endenich er også beskrevet å kunne passe med syfilis i siste stadium (8). Men om syfilis var årsak til svikten i høyre hånd, måtte Schumann ha utviklet nevrosyfilis allerede som 20-åring, noe som er lite sannsynlig. Det var heller ingen holdepunkter for at Clara var smittet. Schumann ble obdusert, og under obduksjonen fant man ingen annen organpatologi enn avmagring og lungebetennelse. Obdusentene påpekte riktignok at hjernen var mindre enn forventet hos en mann på Schumanns alder, og at hypofysen virket spesielt liten. De konkluderte derfor med at hjernen var atrofisk. De eksakte målene er likevel innenfor det som nå regnes som normalvariasjon, og retrospektivt kan man ikke si at makroskopiske obduksjonsfunn gir holdepunkter for en strukturell eller organisk hjernesykdom (9). Schumann var sterkt avmagret, og det er sannsynlig at han døde av underernæring sekundært til sin sinnstilstand og en terminal pneumoni (9, 20).

Oppgavespesifikk dystoni?

Schumann brukte selv betegnelsen «lam hånd», noe som ikke ville vært typisk for dystoni. Men ordet «lammelse» ble på 1800-tallet gjerne brukt om ulike plager slik som smerte og nummenhet, og ikke bare tap av muskelkraft slik vi forstår det i dag (10). Hans opplevelse med en dårlig fungerende finger under pianospilling, men ikke under skriving, taler for at den dårlige håndfunksjonen var svært oppgavespesifikk og knyttet til pianospilling.

Det er også naturlig å anta at han opplevde en forverring av symptomene under stress, siden han unngikk offentlige opptredener, men spilte privat. Symptomene ble verre mens han spilte, og han var selv inne på tanken om at hvile var det eneste som kunne lindre, og at hånden ble ødelagt på grunn av for mye spilling. Håndskriften ble mer utydelig senere i livet, men i perioder med mye komponering og skriving klaget han ikke over svikt i hånden på samme måte som når han spilte. Schumann var rammet i høyre hånd, den hånden som oftest blir affisert hos pianospillere (21).

Teorien om at Schumann hadde utviklet en dystoni ble lansert av Merriman i 1986 (22), og har fått støtte av flere (4, 20, 23). Begrunnelsen vektlegger sykehistorien: Schumann hadde monoton og massiv finmotorisk øvelse med sin høyre hånd flere timer om dagen, og symptomene kom gradvis uten ledsagende smerte eller deformitet, men med en opplevelse av svakhet og deretter dårlig motorisk kontroll. Symptomene var til stede når han spilte piano, men ikke under skriving. Oppgavespesifikk dystoni eller «musikerkrampe» kan oppstå hos disponerte individer som utfører repeterende bevegelser over lengre tid. Det starter med tap av finmotorisk kontroll som utvikler seg til dystoni, og deretter krampelignende bevegelser under utførelsen av den eksplisitte aktiviteten, selv om utvikling til mer generaliserte former kan forekomme (24). Eksakt nevrobiologisk grunnlag er ennå ikke kjent, men man antar at det skyldes en dysfunksjonell plastisitet i hjernen der områdene som representerer de ulike fingrene, utvides og kan overlappe hverandre i somatosensorisk cortex.

Ved utførelse av finmotorisk krevende aktiviteter er hjernen avhengig av et samspill mellom somatosensorisk «input» fra fingrene samtidig med aktivering av både aktiverende og hemmende nervebaner. Ved overlappende felt i cortex kan denne fine balansen forrykkes (25). Med nyere MR-metoder har man sett at det er økt volum av grå substans (i hovedsak cortex) og samtidig endringer i nervebanene gjennom den hvite substansen ved oppgavespesifikk dystoni, mens endring i grå substans ved generaliserte dystoniformer hovedsakelig var begrenset til cerebellum (26). Slike tilstander forverres betydelig under påvirkning av stresshormoner og følelser og kommer ofte til sterkest til uttrykk da. Oppgavespesifikk dystoni har vært knyttet til musikere med personlighetstrekk som innebærer høy grad av angst og perfeksjonisme (27), og er vanligst hos menn, gjerne gitarister eller pianister (21, 28).

I løpet av 1800-tallet ble det mulig for musikere å ha en karriere som solist og virtuos, og dermed hadde musikere slik som Schumann og Aleksandr Skrjabin en intens og monoton aktivitet til begrensede muskelgrupper, som kunne tenkes å disponere for utvikling av dystoni. Skrjabin hadde perfeksjonistiske trekk i sin personlighet som disponerer for dystoni, men i motsetning til Schumann hadde han en smertefull tilstand som gjør at dystoni er mindre sannsynlig for hans vedkommende (10).

Aktuelle behandlinger for dystoni i dag kan være trihexiphenidyl, som er en muskarinreseptorantagonist (antikolinerg effekt), botulinumtoksin, eller endret ergonomi, teknikk og pedagogisk tilnærming (28, 29).

Vi vil aldri få en eksakt viten om hva som lå til grunn for Schumanns lidelse i høyre hånd, men historien om Robert og Clara har fascinert mange og ledet til flere artikler med ulike hypoteser og teorier.

På mange måter representerte Robert og Clara Schumann en ny tid i musikklivet: Begge var eslet til å bli konsertpianister, men på grunn av Roberts sykdom ble Clara pianisten og forsørgeren. Schumanns endrede karrierevei fra pianist til komponist har uansett gitt musikalske bidrag til den romantiske perioden som vanskelig kan overvurderes.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hOGJQP
via IFTTT

Ubehandlet syfilis – fra Oslo til Tuskegee

I perioden 1891 – 1910 ble om lag 2 000 personer med syfilis innlagt ved Rikshospitalets hudavdeling. Avdelingens leder, Cæsar Boeck (1845 – 1917), mente man skulle avvente sykdommens naturlige forløp og avstå fra medikamentell behandling. Han dokumenterte diagnosen og det kliniske forløpet i detalj hos alle sine pasienter. Boecks materiale er unikt og danner grunnlaget for dagens kunnskap om forløp og prognose ved syfilisinfeksjoner. Pasientene ble gransket av Boecks etterfølger ved hudavdelingen, Edvin Bruusgaard (1869 – 1934) i 1928 og deretter av Trygve Gjestland (1911 – 93). Gjestlands doktoravhandling fra 1955 er blitt stående som «Oslo-studien om ubehandlet syfilis». I denne artikkelen gir vi en vitenskapshistorisk bakgrunn for studien. Bruusgaards og Gjestlands forskning var viktig for Tuskegee-studien i USA. Oslo-studien støttet implisitt opp under dette forskningsprosjektet, som i ettertid ettertrykkelig er blitt fordømt som etisk uakseptabelt.

/sites/http://ift.tt/2ix7mc0

Sekundær syfilis med hudforandringer i ansiktet. Illustrasjon fra 1800-tallet. Science Photo Library

I 1955 avla Trygve Gjestland sin doktorgrad der han undersøkte et unikt materiale over ubehandlede syfilispasienter. Pasientene lå på Rikshospitalets hudavdeling mens Cæsar Boeck ledet avdelingen, og materialet ble først gransket av Boecks etterfølger Edvin Bruusgaard (1). Gjestlands avhandling, The Oslo study of untreated syphilis (2), er en epidemiologisk studie av 1 978 pasienter med syfilis som var innlagt ved hudavdelingen i perioden 1891-1910. De fleste hadde langvarige opphold ved avdelingen, i gjennomsnitt tre måneder.

I avhandlingen gjennomgår Gjestland i detalj infeksjonens forløp og kartlegger hvor stor andel av pasientene som utviklet kardiovaskulære eller nevrologiske komplikasjoner. Det unike med denne studien er at den gir oss kunnskap om forløpet av syfilis hos pasienter som ikke fikk noen behandling. Det er fremdeles erfaringene fra denne studien vi bygger på når vi skal vurdere risikoen for komplikasjoner ved syfilisinfeksjoner.

Umiddelbart kan det virke kynisk å la være å behandle pasienter med en alvorlig infeksjonssykdom. Handlemåten kan i større grad forstås ved at vi setter oss inn i den historiske konteksten. Studiens pasienter i levde i en tid der man ikke hadde tilgang til antibiotika.

Hudavdelingen var i denne perioden ledet av Cæsar Boeck, som ble professor samme sted i 1895. Han stilte seg skeptisk til samtidens tilgjengelige behandling i form av kvikksølvpreparater og vurderte bivirkningene av behandlingen som verre enn sykdommens skadevirkninger. Som enkelte leger på kontinentet mente han at man skulle avvente sykdommens gang, avstå fra spesifikk behandling og heller hjelpe kroppen å helbrede seg selv ved å sørge for hvile og næringsrik kost (3).

Vi vil i denne artikkelen gjøre rede for Oslo-studien om ubehandlet syfilis. Vi ønsker å sette den inn i en vitenskapshistorisk sammenheng og å bidra til refleksjon over etiske aspekter ved denne viktige studien som ikke er blitt belyst tidligere.

Som bakgrunn for artikkelen har vi søkt i databaser som gir tilgang til bøker og medisinskhistorisk stoff (PubMed, History of Science, Technology & Medicine (EBSCO), Oria) samt i vårt EndNote-bibliotek. I tillegg har vi praktisert den såkalte snøballmetoden, ved at vi har fulgt relevante referanser i utvalgte artikler.

En generell oversikt over sykdommens historie finnes i ramme 1 (4 – 8), i ramme 2 er de forskjellige medikamentene som har vært brukt beskrevet (9 – 11).

RAMME 1

Syfilis – den store imitator

På tampen av 1400-tallet spredte en dramatisk sykdom seg raskt gjennom Europa og antok epidemiske proporsjoner. Allerede i samtiden ble det klart at den smittet ved seksuell kontakt, i ettertid har den fått navnet syfilis. Det var en aggressiv sykdom som – i motsetning til sin moderne versjon – drepte i de tidlige stadier.

I dag kjenner vi syfilis som en seksuelt overførbar infeksjon forårsaket av spiroketen Treponema pallidum. Den franske venerologen Philippe Ricord (1800 – 89) var den første som beskrev sykdommens tre kliniske stadier, en klassifisering som man fortsatt anvender: primær-, sekundær- og tertiærfasen. Den sekundære syfilis kan, etterfulgt av en asymptomatisk latensfase, gå over i tertiær syfilis.

Latensfasen, som bare kan påvises med anamnese og serologisk undersøkelse, deles inn i tidlig latens, som er på under ett år, og sen latens, som er perioden over ett år etter smitten. Ricord mente at det bare var i det første stadiet pasientene var smittebærende, og dette var en allment akseptert oppfatning gjennom hele 1800-tallet (4 s. 219, 5 s. 142).

Sykdommen har vært omtalt som «den store imitator», da den klinisk kan arte seg på mange ulike måter. Årlig insidens på verdensbasis er i dag ca. 5,6 millioner. Syfilis er en sjelden sykdom i Norge (6).

Diagnosen mistenkes ved klinisk undersøkelse og anamnese og bekreftes ved serologisk testing, en metode som først ble først beskrevet av bakteriologen August Paul von Wassermann (1866 – 1925) i 1906 og kalles Wassermann-reaksjonen (7). Spiroketen Treponema pallidum ble først påvist av Schaudinn og Hoffmann som det etiologiske agens for syfilis året før, i 1905 (8).

RAMME 2

Fra kvikksølv til penicillin

På 1700-tallet ble kvikksølv bredt akseptert som den mest effektive medisinen mot venerisk sykdom. Samtidig ble indikasjonene for bruk av kvikksølv stadig utvidet, og kvikksølvbehandling ble også anbefalt for en rekke andre tilstander. Den humoralpatologiske begrunnelsen for bruk av kvikksølv var at pasienten gjennom økt spyttproduksjon og svette skulle bli kvitt skadelige stoffer fra kroppen. Etter hvert begynte imidlertid rapporter om kvikksølvforgiftninger å prege spaltene i de medisinske tidsskriftene. Skepsisen mot kvikksølv økte derfor utover på 1800-tallet.

Behandling med kvikksølv hadde betydelige bivirkninger, og frykten for disse kunne være vel så sterk som for følgene av sykdommen. I dag vet vi at kvikksølv kan gi skader på både det perifere og det sentrale nervesystemet.

Den utbredte bruken av kvikksølv i behandlingen av syfilis er bakgrunnen for uttrykket «a night with Venus, a lifetime with Mercury» (9).

Kvikksølv ble vanligvis administrert som kvikksølvklorid (Calomel) enten som salve (den såkalte smørekuren), dampbad, injeksjon eller i tablettform (10). Selv om både onkel og nevø Boeck var såkalte antimerkurialister og svært skeptiske til bruk av kvikksølv, fortsatte nok bruken. Bruusgaard refererer til at kvikksølv fremdeles ble brukt i norske sykehus i mellomkrigstiden (11).

I 1910 kom Salvarsan (arsfenamin) på markedet. Preparatet, også kalt komponent 606, var en organisk arsenforbindelse med toksisk effekt spesifikt rettet mot Treponema pallidum. Salvarsan var i mindre grad skadelig for kroppens øvrige celler og ga derfor mindre bivirkninger enn kvikksølv. Salvarsan ble fremstilt av legen Paul Ehrlich (1854 – 1915) og ble hyllet som et medisinsk gjennombrudd (8). Midlet kom raskt i utstrakt bruk, men var vanskelig og tidkrevende å administrere, og ble derfor i økende grad erstattet av Neosalvarsan.

I mellomkrigstiden ble det i noen grad brukt blandinger med sulfa og vismut. Likevel var det først da penicillinet ble tilgjengelig for allmenn bruk i 1947 at man fikk en effektiv og relativt bivirkningsfri behandling mot syfilis.

Bakgrunnen for Oslo-studien

Utbredelsen av veneriske sykdommer økte kraftig i Kristiania i 1870- og 80-årene. I 1880 ble det i Norge behandlet 2 848 tilfeller av syfilis, i Kristiania var det samme år 424 nye tilfeller (12). Byen var på denne tiden preget av stor tilflytting fra landsbygda. Dårlige konjunkturer gjorde at det var vanskelig for kvinner å finne arbeid. Disse faktorene kan ha bidratt til en voksende prostitusjonsvirksomhet i hovedstaden.

Veneriske sykdommer, og særlig syfilis, ble betraktet som et problem som vokste i takt med økende urbanisering og industrialisering (13 s. 76). Et forsøk på å få kontroll med utbredelsen av sykdommen var påbudet om offentlig legevisitasjon av prostituerte kvinner, en praksis de fleste kjenner best gjennom Christian Krohgs bilde Albertine i politilægens venteværelse, malt mellom 1885 og 1887. Bestemmelsen om offentlig legevisitasjon gjaldt i Norge fra 1842 til 1888 (4). En slik praksis var med på å legalisere prostitusjonen, samtidig som den ikke innebar noen form for pålegg om undersøkelse av mennene, kun kvinnene.

/sites/http://ift.tt/2iwZEPh

Slik skulle Salvarsan injiseres, ifølge en illustrasjon fra 1915. Fra boken Applied Immunology. The Practical Application of Sera and Bacterins Prophylactically, Diagnostically and Therapeutically, with an Appendix on Serum Treatment of Hemorrhage, Organotherapy and Chemotherapy

Det ble ansett som greit at menn hadde seksuelle erfaringer før ekteskapet – kvinnene skulle være «rene» (14, 15). Slik var praksisen også uttrykk for ulik standard og ulik moral for kvinner og menn. Kvinnene som politilegen avdekket sykdom hos, ble innlagt i sykehus for behandling. Sannsynligvis ble mange innlagt ved hudavdelingen ved Rikshospitalet, der Cæsar Boecks forgjenger og onkel Carl Wilhelm Boeck (1808 – 75) praktiserte fra 1850. Utenlandske gjester ble her vitne til tvangstiltak som låste dører på avdelingen og utvendig piggtråd (16). I en artikkel fra 1869 fordømmer den engelske legen Hutchinson (1828 – 1913) det at norsk politi kunne hente personer de mistenkte hadde syfilis hjemme og sperre dem inne i månedsvis (17).

Tvangsbehandling av syfilispasienter var hjemlet i § 21 i sunnhetsloven: «Personer der lider av ondartede Sygdomme, hvis videre Udbredelse ved Smitte kan være at befrykte, skulle være forpligtede til […] at lade sig behandle paa et Sygehuus». Begrunnelsen var, som riksadvokat Bernhard Getz (1850 – 1901) skrev i et lovutkast i 1892, at syfilis var «en av Menneskeslægtens frygteligste Fiender, … en Trusel for selve Samfundene» (18 s. 9, 19). Når en prostituert fikk konstatert en kjønnssykdom, kunne hun tvangsinnlegges (15 s. 104).

Vi vet imidlertid ikke i hvor stor utstrekning tvang faktisk ble brukt ved Rikshospitalets hudavdeling. I et materiale fra Bergen har Elisabeth Koren funnet at tvang ikke ble brukt i så stor grad, men det kunne vel være så som så med frivilligheten når man visste at tvang var riset bak speilet (19 s. 52).

I norsk målestokk var samlingen av syfilispasienter ved Rikshospitalet trolig en enestående anledning for legene til å få erfaring i å observere og behandle et relativt stort antall pasienter med samme type sykdom. Denne måten å oppnå kunnskap om en sykdom på – observere mange pasienter samlet i sykehus og gjerne sammenligne obduksjonsfunn med det man hadde observert klinisk – var en praksis som oppsto rundt år 1800. Det ble muliggjort i og med etableringen av de store allmennsykehusene med kurativ intensjon (4).

Før bakteriologiens inntog mot slutten av 1800-tallet og før utviklingen av antibiotika under den annen verdenskrig fantes det likevel etter vår målestokk få effektive midler til behandling av infeksjonssykdommer som syfilis. Rundt midten av 1800-tallet var Rikshospitalet i ferd med å bli et sted der kunnskap ble produsert ved at stadig større pasientmasser ble gjenstand for systematisk observasjon. Pasientene ble etter hvert også benyttet som objekter i utdanningen av leger (20).

Dermatologien ble etablert som egen klinisk disiplin i løpet av 1800-tallet. Tidligere var huden i hovedsak blitt oppfattet som en overflatehinne der man kunne observere kroppens indre sykdommer og som en arena for å studere kroppens naturlige helbredelsesprosess gjennom utsondringer og utslett. I løpet av første halvdel av århundret oppsto det imidlertid enighet om at huden var et organ med dybde og egen struktur.

Det ble etablert et dermatologisk klassifikasjonssystem basert på hudlesjonenes morfologi, i motsetning til tidligere beskrivelser som hadde vært basert på kroppsvæskenes tilstand, som alltid var individuelt bestemt (20). Dette muliggjorde fremveksten av en forståelse av sykdom som noe som prinsipielt sett var det samme hos alle.

Legene på denne tiden valgte gjerne én av to strategier i sin tilnærming til sykdom: enten forsøkte de relativt sterke midler for å helbrede, midler som også kunne ha alvorlige bivirkninger, eller de valgte å stole på kroppens evne til å helbrede seg selv, den «ekspektative metode» (21, 22).

Inspirert av franskmannen Joseph-Alexandre Auzias-Turenne (1812 – 70) begynte Carl Wilhelm Boeck med den såkalte syfilisasjonsmetoden. Syfilispasienter ble inokulert med puss fra sjanker hos smittede med sykdom i tidlig stadium. De fikk tallrike og gjentatte innpodninger gjennom små snitt i huden over store deler av kroppen. Boecks teori var at dette ville sette i gang bedre forsvar mot sykdommen, etter samme prinsipp som Edwars Jenners koppervaksinering.

Syfilisasjonen vakte stor oppsikt internasjonalt, og i Frankrike ble Auzias-Turenne nektet å prøve ut metoden på pasienter i 1852. I Norge ble imidlertid dette utført over store deler av Østlandet. Carl Wilhelm Boeck behandlet 1 075 pasienter med denne metoden (16), noe som sannsynligvis påførte de allerede stigmatiserte og svært syke menneskene ytterligere lidelse.

De negative erfaringene med syfilisasjonen kan ha vært en medvirkende årsak til at Carl Wilhelm Boecks nevø og etterfølger Cæsar Boeck valgte avventende behandling i sin avdeling. Både Carl Wilhelm og Cæsar Boeck var motstandere av kvikksølv i syfilisbehandlingen. På hver sin måte hadde de oppfatninger om at kroppen selv skulle stimuleres til motstand mot sykdommen – ifølge Carl Wilhelm gjennom syfilisasjonen, ifølge Cæsar snarere ved å styrke kroppens immunforsvar ved hjelp av riktig kost og hvile inntil symptomene på infeksjonen forsvant.

I 1910 introduserte Cæsar Boeck det nyoppdagede midlet Salvarsan (arsfenamin) i behandlingen av syfilispasientene. Dette representerte et til da betydelig gjennombrudd. Med Salvarsan var perioden for observasjon av ubehandlet syfilis over.

Oslo-studien

Det omfattende journalmaterialet etter Cæsar Boeck ga en unik mulighet til å studere forløpet av ubehandlet syfilis. Boecks etterfølger ved hudavdelingen, Edvin Bruusgaard, ble den første til å analysere dette pasientmaterialet. Han utga i 1928 artikkelen Über das Schicksal der nicht spezifisch behandelten Luetiker (1). Pasientmaterialet ble etter dette kjent over hele verden som «Bruusgaard-materialet». Etter hvert viste det seg at Bruusgaards studie hadde store metodologiske svakheter, blant annet fordi det var så få av pasientene som var inkludert (kun 473) og fordi han hadde valgt ut de som var så syke at de var blitt reinnlagt (23).

Da Trygve Gjestland gjorde en fornyet studie i slutten av 1940-årene og begynnelsen av 50-årene, var det med følgende hovedproblemstilling: Hva er utfallet av syfilis i sen fase og hva er livslengde og dødsårsak hos dem som går ubehandlet med symptomatisk tidlig syfilis? Gjestland inkluderte 1 404 av de opprinnelige 1 978 pasientene i sin undersøkelse og gjorde grundig rede for at dette utvalget var representativt (24). Oslo-studien foregikk over en periode på syv år (1948 – 55), og omfanget av arbeidet var omfattende (23).

Cæsar Boeck observerte sine pasienter i en tid før man hadde funnet frem til serologisk testing for syfilis. Det kan derfor være grunn til å diskutere hvor sikker diagnosen var. Gjestland diskuterte denne problemstillingen i sin avhandling, men konkluderte med at siden pasientene var blitt observert over såpass lang tid i avdelingen, var sannsynligheten for at diagnosen var korrekt ganske stor (2).

Gjestland studerte opplysninger fra pasientjournalene på Rikshospitalet og supplerte med opplysninger i folkeregisteret og øvrige registre der slike fantes. I tillegg gjorde han klinisk undersøkelse inkludert spinalpunksjon av de gjenlevende pasientene. Han gjorde et grundig arbeid i å finne frem til disse, kontaktet dem på mest mulig diskré måte og innhentet samtykke til ny undersøkelse.

Av materialet som ble studert, var det 68,2 % kvinner og 31,8 % menn. De fleste var unge, 88,2 % tilhørte aldersgruppen 15 – 39 år. Av kvinnene var det flest ugifte, og de fleste anga at de arbeidet som hushjelp, industriarbeiderske eller med sying eller klesvask. Gjestland antydet at dette indikerer at de levde under dårlige sosioøkonomiske kår og at veien til prostitusjon for denne gruppen kan ha vært kort (2). Han pekte på at også mennene ser ut til å ha kommet fra underprivilegerte grupper i samfunnet, de fleste hadde adresse på Oslos østkant.

Gjestland delte studien sin inn i kapitler der han vurderte henholdsvis klinisk sekundært tilbakefall, «benign» tertiær syfilis, nevrosyfilis og kardiovaskulær syfilis. 23,6 % av pasientene utviklet residiv av sekundær syfilis etter en latensperiode på opptil fem år, 15,8 % utviklet benign tertiær syfilis, 10,4 % kardiovaskulær syfilis og 6,5 % nevrosyfilis (2). Disse tallene brukes fremdeles i dagens lærebøker og medisinske oppslagsverk for å angi prognosen ved syfilis.

Til slutt drøftet han «annen type sen syfilis» og vurderte hvorvidt det var økt mortalitet hos syfilispasientene sammenlignet med en kontrollgruppe. Kontrollgruppen fant Gjestland gjennom en regional studie av mortaliteten i Oslo i perioden 1891 – 1940 (25). Slik fikk han en kontrollgruppe fra tilsvarende sosioøkonomiske lag.

/sites/http://ift.tt/2ix5r7l

Cæsar Boeck (1845 – 1917). Foto: Ludvig Forbech. Publisert med tillatelse fra Universitetshistorisk fotobase

Studien representerer noe av den første forskningen som ble gjort på sosial ulikhet i helse i Norge (26). Menn på østkanten av Oslo levde i gjennomsnitt tre år kortere enn menn på vestkanten. For kvinner var forskjellen hele fem år. Gjestland sammenlignet syfilispasientene med befolkningen på Oslos østkant og fant 53 % overdødelighet for menn og 63 % for kvinner (2). Han kommenterte at det både i sammenligningen mellom øst og vest generelt og i sammenligningen mellom syfilispasientene og østkantbefolkningen ble funnet at overdødeligheten hos kvinner var høyere enn overdødeligheten hos menn.

I kjølvannet av Oslo-studien – Tuskegee

I 1972 ble en stor forskningsskandale avslørt i USA. Amerikanske folkehelsemyndigheter hadde gjennomført et omfattende forskningsprosjekt om ubehandlet syfilis i byen Tuskegee i Alabama. 600 afroamerikanske menn med mistenkt syfilis ble fulgt med helseundersøkelser som blant annet inkluderte blodprøvetaking og spinalpunksjon, men uten at de på noe tidspunkt ble tilbudt behandling mot sykdommen – dette til tross for at det på starttidspunktet i 1932 fantes effektiv terapi i form av Salvarsan.

/sites/http://ift.tt/2ix8Frr

Albertine i politilægens venteværelse. Olje på lerret, malt 1885 – 87 av Christian Krohg (1852 – 1925)

Deltagelse i studien ble presentert for mennene som noe som ga økonomiske og sosiale fordeler. Ingen av deltagerne ble informert om at de hadde syfilis, tilstanden ble omtalt som «bad blood». Da penicillin ble tilgjengelig i 1947, ble ingen av Tuske-gee-pasientene tilbudt denne behandlingen. Studien fortsatte helt frem til 1972, da informasjon om forskningen nådde pressen (27). I tillegg til skaden som var påført enkeltpasienter, antas Tuskegee-studien å ha skadet afroamerikanernes tillit til statlige folkehelsekampanjer. Det har for eksempel vist seg vanskelig å få oppslutning om kampanjer mot hiv (28).

Da US Public Health Service i 1931 besluttet å sette i gang det som ble hetende Tuskegee-studien, var Bruusgaards artikkel den eneste som fantes om forløpet av ubehandlet syfilis. James Jones, som har diskutert Tuskegee-studien i detalj, skriver at «the importance of these findings for dr. Clark’s proposed study of syphilis in the Negro can hardly be overstated» (28 s. 93). Særlig var det den relative hyppigheten av kardiovaskulære affeksjoner sammenlignet med nevrologiske hos pasienter med fremskreden syfilis som interesserte dem. I amerikanernes øyne rettferdiggjorde materialets svakheter en prospektiv studie, samtidig som de var interessert i å avdekke hvorvidt funnene ville bli de samme hos «the negro».

I begynnelsen av 1950-årene ble Tuskegee-studien tatt opp til ny diskusjon. Dette falt i tid sammen med Trygve Gjestlands gjennomføring av Oslo-studien. Denne studien siteres som en viktig referanse i den sammenheng (28 s. 183, 29). Gjestland mottok finansiell støtte til sin undersøkelse fra the Research Grants Division of the United States Public Health Service. Veiledere for hans avhandling var Norges daværende helsedirektør Karl Evang (1902 – 81) og Niels Danbolt (1900 – 84), overlege og professor ved Rikshospitalets hudavdeling.

I forordet til sin avhandling forteller Gjestland også at professor Joseph Earle Moore (1892 – 1957) ved Johns Hopkins Hospital viste stor interesse for Bruusgaard-materialet og at han besøkte Oslo i 1947 for å se over disse dataene. Videre skriver Gjestland at J.R. Heller (1905 – 89), sjef for the Veneral Disease Division of the United States Public Health Service, viste stor interesse for prosjektet og at både han og Moore øvde påvirkning for å sikre at amerikanske myndigheter bidro med økonomisk støtte til det. Både Heller og Moore var involvert i Tuskegee-studien. Den finansielle støtten til Oslo-studien ble gitt fra amerikanske myndigheter direkte til helsedirektør Karl Evang, som hadde det administrative og finansielle ansvaret for prosjektet (2).

/sites/http://ift.tt/2ix78Bs

Blodprøvetaking under Tuskegee-studien. National Archives and Records Administration

Gjestland omtaler «the Alabama material» i kapittel 2 av sin avhandling, der han oppsummerer tidligere forskning på feltet. Han hadde et forskningsopphold ved Department of Epidemiology, School of Public Health, Columbia University i årene 1951 – 52 og fikk der veiledning av professor Gurney Clark (1906 – 74). Han møtte leger som jobbet med Tuskegee-studien og diskuterte den med dem. Han skal ha kommentert at han mente denne studien var et vitenskapelig kaos på grunn av uklar pasientkategorisering og usikre kriterier for syfilisdiagnosen.

I brev mellom forskerne fremgår det at Gjestland skal ha bemerket at man burde balansere bedre mellom undersøkelser for kardiovaskulær syfilis og nevrosyfilis slik at det i større grad ble mulig å avdekke sistnevnte tilstand (27 s. 69). Tuskegee-studiens ledere skal etter dette ha bestemt at man i større grad skulle forsøke å gjennomføre spinalpunksjoner som ledd i studien (27 s. 69).

Øvrige kilder oppgir også at det forelå et ønske om koordinering og deling av data mellom Oslo-studien og Tuskegee-studien. Gjestland oppholdt seg i Tuskegee i en uke i 1951. Øyevitner til besøket hans rapporterte at han angivelig ble slått av «the remarkable socioeconomic and racial differences between the rural Alabama negro and the fair-skinned Norwegians». Etter å ha mottatt råd fra ham bestemte de ansvarlige for Tuskegee-studien at den skulle fortsette (28 s. 183). Gjestland skrev ingenting i avhandlingen sin om hvorvidt de etiske sidene ved studien ble drøftet.

«The author made a visit to Alabama in 1951 and had an opportunity to discuss the various questions with the investigators then preparing the next follow-up of the patients. […] There is little doubt that the «Alabama Study» is the best controlled experiment ever undertaken in this particular field, and the difficulties encountered only emphasize once more how complicated the problems are when it comes to gathering information on the prognosis of untreated syphilis» (2 s. 31).

/sites/http://ift.tt/2iwTYEH

Plakat fra slutten av 1930-årene der amerikanske folkehelsemyndigheter informerer om viktigheten av tidlig behandling ved syfilis. Mary Evans Picture/NTB scanpix

I etterpåklokskapens lys er det nærliggende å påpeke at den norske forskergruppen ble premissleverandør til en studie det er enighet om burde ha vært avsluttet på dette tidspunktet, siden det var svært effektiv behandling tilgjengelig – i form av penicillin. Dette skjedde i en tid der oppmerksomheten rundt etiske problemstillinger i forskningen var blitt satt på dagsordenen i og med Nürnbergprosessen. Men som Henry K. Beecher skulle påpeke i en artikkel i New England Journal of Medicine i 1966 var den medisinske forskningen full av etiske overtramp. Særlig diskuterte han samtykke som problematisk i situasjoner der pasientene var avhengig av legen sin (30).

Hensynet til den enkelte mot hensynet til de mange

Oslo-studien illustrerer flere viktige aspekter ved medisinsk praksis. Den er vitenskapshistorisk viktig, ikke bare i Norge, og blir fremdeles sitert når det gjelder forløpet av ubehandlet syfilis.

Samtidig reiser den vesentlige etiske spørsmål som hittil ikke har vært tilstrekkelig belyst. Hva gjør vi som samfunn for å beskytte oss mot en sykdom det ikke finnes noen kur mot? Innesperringen av syfilispasienter i månedsvis er eksempel på at vi kan være villige til å gå langt i å innskrenke individets frihet for å beskytte samfunnet mot en smittsom sykdom. Vi bør erkjenne at politiske, kulturelle og økonomiske aspekter kan prege håndteringen av en epidemi i vel så stor grad som de rent medisinske vurderingene (31).

For øvrig er Oslo-studien et av de første eksemplene på systematisk observasjon av et sykdomsforløp under forholdsvis kontrollerte betingelser. Med Cæsar Boecks syfilispasienter ser vi et eksempel på fremveksten av både den moderne medisinske forskningsvirksomheten og av sykehusene slik vi kjenner dem i dag.

Både med Oslo-studien og Tuskegee-studien ser vi at en pasientgruppe som står lavt på samfunnets rangstige når det gjelder sykdomsart (syfilis var en stigmatisert sykdom) og sosioøkonomisk status, blir brukt for å skaffe kunnskap om en sykdom man ønsket å begrense i befolkningen som helhet. I ettertid kan vi tolke Gjestlands konsultering av Tuskegee-studiens forskere som implisitt støtte til en undersøkelse som senere er ettertrykkelig fordømt. Det var heller ikke tilfeldig at amerikanerne var så interessert i samarbeid.

Samarbeidet med USA forringer ikke den medisinske kvaliteten eller den vitenskapshistoriske relevansen av Oslo-studien. Imidlertid illustrerer dette hvor viktig det er å være ekstra oppmerksom på de etiske aspektene når det gjelder forskningssamarbeid i folkehelsespørsmål. Hvor langt kan vi strekke oss for å begrense en sykdom og for å få kunnskap om dens forløp uten å skade sårbare befolkningsgrupper? Med ebolautbruddet i Vest-Afrika nylig møtte man på viktige forskningsetiske problemstillinger av denne typen, blant annet når det gjaldt fremstilling av vaksine mot sykdommen. Hvem skulle tilbys vaksinen først, og var det etisk riktig å bruke en kontrollgruppe (32)?

Streng lovgivning på forskningsfeltet, Helsinkideklarasjonen og regionale forskningsetiske komiteer gjør det forhåpentlig lettere å unngå etiske feiltrinn. Likevel er det grunn til å huske på at en lege alltid er en del av sin samtidige historiske kontekst. Vi lager ikke regler for etiske utfordringer vi ikke selv er i stand til å identifisere. Vi bør ha et våkent blikk for hvordan våre forskningsetiske retningslinjer fungerer i praksis, ikke minst i situasjoner der viktige samfunnshensyn står på spill.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2ix8GM1
via IFTTT

Fcγ-receptor IIa-mediated Src Signaling Pathway is Essential for the Antibody-Dependent Enhancement of Ebola Virus Infection

journal.ppat.1006139.g001

by Wakako Furuyama, Andrea Marzi, Aaron B. Carmody, Junki Maruyama, Makoto Kuroda, Hiroko Miyamoto, Asuka Nanbo, Rashid Manzoor, Reiko Yoshida, Manabu Igarashi, Heinz Feldmann, Ayato Takada

Antibody-dependent enhancement (ADE) of Ebola virus (EBOV) infection has been demonstrated in vitro, raising concerns about the detrimental potential of some anti-EBOV antibodies. ADE has been described for many viruses and mostly depends on the cross-linking of virus-antibody complexes to cell surface Fc receptors, leading to enhanced infection. However, little is known about the molecular mechanisms underlying this phenomenon. Here we show that Fcγ-receptor IIa (FcγRIIa)-mediated intracellular signaling through Src family protein tyrosine kinases (PTKs) is required for ADE of EBOV infection. We found that deletion of the FcγRIIa cytoplasmic tail abolished EBOV ADE due to decreased virus uptake into cellular endosomes. Furthermore, EBOV ADE, but not non-ADE infection, was significantly reduced by inhibition of the Src family protein PTK pathway, which was also found to be important to promote phagocytosis/macropinocytosis for viral uptake into endosomes. We further confirmed a significant increase of the Src phosphorylation mediated by ADE. These data suggest that antibody-EBOV complexes bound to the cell surface FcγRIIa activate the Src signaling pathway that leads to enhanced viral entry into cells, providing a novel perspective for the general understanding of ADE of virus infection.

from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hxiC7q
via IFTTT

Collapse of Cytolytic Potential in SIV-Specific CD8+ T Cells Following Acute SIV Infection in Rhesus Macaques

journal.ppat.1006135.g001

by Emily R. Roberts, Diane G. Carnathan, Hui Li, George M. Shaw, Guido Silvestri, Michael R. Betts

Poor maintenance of cytotoxic factor expression among HIV-specific CD8+ T cells, in part caused by dysregulated expression of the transcription factor T-bet, is associated with HIV disease progression. However, the precise evolution and context in which CD8+ T cell cytotoxic functions become dysregulated in HIV infection remain unclear. Using the rhesus macaque (RM) SIV infection model, we evaluated the kinetics of SIV-specific CD8+ T cell cytolytic factor expression in peripheral blood, lymph node, spleen, and gut mucosa from early acute infection through chronic infection. We identified rapid acquisition of perforin and granzyme B expression in SIV-specific CD8+ T cells in blood, secondary lymphoid tissues and gut mucosa that collapsed rapidly during the transition to chronic infection. The evolution of this expression profile was linked to low expression of T-bet and occurred independent of epitope specificity, viral escape patterns and tissue origin. Importantly, during acute infection SIV-specific CD8+ T cells that maintained T-bet expression retained the ability to express granzyme B after stimulation, but this relationship was lost in chronic infection. Together, these data demonstrate the loss of cytolytic machinery in SIV-specific CD8+ T cells in blood and at tissue sites of viral reservoir and active replication during the transition from acute to chronic infection. This phenomenon occurs despite persistent high levels of viremia suggesting that an inability to maintain properly regulated cytotoxic T cell responses in all tissue sites enables HIV/SIV to avoid immune clearance, establish persistent viral reservoirs in lymphoid tissues and gut mucosa, and lead ultimately to immunopathogenesis and death.

from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2iNM1zj
via IFTTT

Two-Component Signaling System VgrRS Directly Senses Extracytoplasmic and Intracellular Iron to Control Bacterial Adaptation under Iron Depleted Stress

journal.ppat.1006133.g001

by Li Wang, Yue Pan, Zhi-Hui Yuan, Huan Zhang, Bao-Yu Peng, Fang-Fang Wang, Wei Qian

Both iron starvation and excess are detrimental to cellular life, especially for animal and plant pathogens since they always live in iron-limited environments produced by host immune responses. However, how organisms sense and respond to iron is incompletely understood. Herein, we reveal that in the phytopathogenic bacterium Xanthomonas campestris pv. campestris, VgrS (also named ColS) is a membrane-bound receptor histidine kinase that senses extracytoplasmic iron limitation in the periplasm, while its cognate response regulator, VgrR, detects intracellular iron excess. Under iron-depleted conditions, dissociation of Fe3+ from the periplasmic sensor region of VgrS activates the VgrS autophosphorylation and subsequent phosphotransfer to VgrR (ColR), an OmpR-family transcription factor that regulates bacterial responses to take up iron. VgrR-VgrS regulon and the consensus DNA binding motif of the transcription factor VgrR were dissected by comparative proteomic and ChIP-seq analyses, which revealed that in reacting to iron-depleted environments, VgrR directly or indirectly controls the expressions of hundreds of genes that are involved in various physiological cascades, especially those associated with iron-uptake. Among them, we demonstrated that the phosphorylated VgrR tightly represses the transcription of a special TonB-dependent receptor gene, tdvA. This regulation is a critical prerequisite for efficient iron uptake and bacterial virulence since activation of tdvA transcription is detrimental to these processes. When the intracellular iron accumulates, the VgrR-Fe2+ interaction dissociates not only the binding between VgrR and the tdvA promoter, but also the interaction between VgrR and VgrS. This relieves the repression in tdvA transcription to impede continuous iron uptake and avoids possible toxic effects of excessive iron accumulation. Our results revealed a signaling system that directly senses both extracytoplasmic and intracellular iron to modulate bacterial iron homeostasis.

from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hxeBjq
via IFTTT

Robert Schumanns høyre hånd

Robert Schumann regnes som en av de store romantiske komponistene, særlig anerkjent er hans klaver- og kammermusikk. Han startet på utdanning som pianist, men på grunn av dårlig funksjon i høyre hånd måtte han gi opp denne karrieren.

Fordi den høyre hånden fungerte dårlig, viet Robert Schumann (1810 – 56) seg til komposisjon og arbeid som redaktør av tidsskriftet Neue Zeitschrift für Musik. Hans kone Clara Wieck (1819 – 96) ble derimot en stor pianovirtuos på 1800-tallet. Historien om Robert og Claras liv og ekteskap utpeker seg i musikkhistorien, og leder tankene til hvorfor Schumann ble komponist fremfor pianist. I denne artikkelen beskriver vi hvordan hans høyre hånd ble rammet, og de ulike årsakshypotesene som har vært lansert.

Robert Schumann ble født i Zwickau i Sachsen. Han var sønn av en bokhandler og yngst av seks søsken. Hans mor var en habil hobbypianist, og som syvåring startet Schumann selv med pianoundervisning hos den lokale organisten. Schumann viste tidlig interesse for både poesi, litteratur og musikk, og fra han var 11 år gammel komponerte han småstykker for piano.

Som gymnasiast dannet og ledet Schumann sitt eget orkester fra klaveret. Han dro på flere dannelsesreiser til München, Bayreuth, Milano, Venezia og Brescia. Tidlig opplevde han perioder med nedstemthet, muligens på grunn av flere dødsfall i familien fra 1826 og utover. Schumann ble immatrikulert som jusstudent i Leipzig i 1828, samtidig som han startet med pianoundervisning hos Friedrich Wieck. Han fant seg ikke til rette med jusstudiene og begynte derfor med musikkstudier i 1830. Wieck var kjent som en av datidens fremste klaverpedagoger, og han hadde store ambisjoner for sin datter Clara Wieck . Wieck var eneforsørger for Clara etter skilsmissen fra hennes mor, og han drev henne hardt med flere timers øving hver dag. Clara hadde talent, og hun debuterte som pianist allerede som åtteåring. Schumann fattet tidlig interesse for Clara, men det var først etter at hans mor døde i 1836, at han for alvor gikk inn for å gifte seg med henne. Friedrich Wieck var stor motstander av dette, Clara var ennå ung, og Schumann hadde et skiftende sinn. Han nektet derfor datteren både å brevveksle og ha kontakt med Schumann, men på Claras myndighetsdag i 1840 giftet de seg i Berlin der Claras mor bodde (1).

Schumanns høyre hånd

Schumann anførte selv i dagboknotat 26.  januar 1830 at han hadde en «nummen finger» på høyre hånd (2). I løpet av 1830 fikk han undervisning hos Wieck der han klaget over hvordan Wieck vektla tekniske og mekaniske øvelser (3). Sommeren 1831 jobbet han intenst med tekniske øvelser og virtuose klaverstykker av Chopin og Hummel, men måtte akseptere at den ønskede fremgangen uteble – han mestret ikke disse stykkene, og i oktober 1831 beskrev han at han «overdrev tekniske øvelser» som medførte «lammelse» i høyre hånd.

Fra slutten av 1831 endret Schumann teknikk, der han spilte med mer fleksjon i håndleddet. I mai 1832 var det planlagt en konsert, men Schumann måtte avlyse fordi hånden ikke fungerte. 22. mai 1832 anførte han at «den tredje (fingeren) virket ødelagt..,» og 14. juni var den «komplett stiv» (2). Han søkte medisinsk råd første gang sommeren 1832 hos professor Kühl og gikk igjennom en rekke behandlingsforsøk som var populære på den tiden: hvile, bade hånden i brandy, dyrebad (stikke hånden inn i innvollene i et nyslaktet dyr), diett, elektrisitet og homøopati uten effekt (2, 4). I brev til sin mor 9. august gjorde han rede for disse remediene og at professor Kühl ga ham et håp om at han ville bli kurert innen seks måneder (3). Schumann selv var tvilende til at hånden kunne leges, og i brev til mor 6. november skrev han at «doktoren forsøker å trøste meg, men jeg har gitt opp håpet og tror ikke hånden kan kureres». Han ville derfor begynne å spille cello igjen siden han da kunne bruke venstre hånd, og høyre hånd ville få hvile «som er den medisinen som trengs» (3).

I 1833 skrev Schumann i dagboken at «sykdommen har spredt seg fra en ødelagt finger til hele hånden», og i brev til mor 28. juni omtalte han seg selv som «… stakkarslig nifingret skapning» (3). Et vendepunkt kom i 1834 – han konsentrerte seg mer om komposisjon og startet tidsskriftet Neue Zeitschrift für Musik som raskt ble toneangivende i Europa (1).

I årene 1829 – 33 komponerte han Toccata i C-dur, opus 7, som ble utgitt i 1836 (fig 2). Det er et teknisk krevende stykke der fingersetningen er slik at det kan spilles uten aktiv bruk av tredje finger på høyre hånd, men det fordrer evnen til å kunne slå lange intervaller, med stor bruk av oktaver. I brev til Clara 3. desember 1838 klaget han over sin «lamme hånd» og fortvilelsen over dette: «det blir verre … jeg kan knapt spille i det hele tatt, men fomler i vei med fingrene fullstendig i kaos … nå er du min høyre hånd» (3). I brev til vennen Simonin de Sire 15. mars 1839 beskrev han den «onde skjebnen» som rammet ham: Han kunne ikke spille sine komposisjoner slik han ønsket fordi «noen fingre er så svake, sannsynligvis på grunn av for mye skriving og spilling» (3).

Han syntes likevel å ha forsont seg med at han ikke ble den pianovirtuosen han hadde satt seg fore. Like fullt hadde Schumann enkelte fremførelser for mindre publikum og av mer privat karakter (fig 1). Komponist- og dirigentkollega Hieronymus Truhn (1811 – 1886), som bidro som skribent i Neue Zeitschrift für Musik, ble imponert av Schumanns prestasjoner under pianospill i 1837: «Han flyttet fingrene i et nesten fryktinngytende tempo, som om det var maur som krøp rundt på pianoet; …» (4).

/sites/http://ift.tt/2hOKO7D

Figur 1  Portrett av Robert Schumann som ung. Litografi av Josef Kriehuber fra 1839

/sites/http://ift.tt/2hOKVzT

Figur 2  Utsnitt av Schumanns Toccata i C-dur, opus 7 som kan spilles uten aktiv bruk av tredje finger på høyre hånd. Gjengitt med tillatelse fra G. Henle Verlag, München, Tyskland

Etter 1840 komponerte Schumann mye, og han opplevde en stor kunstnerisk utvikling. Det var urolige tider i Europa, og i 1841 ble han innkalt til militærtjeneste. Schumann klaget da over «vertigo og myopi, komplett lammelse i 3. finger høyre hånd, samt delvis lammelse i 2. finger». Schumanns legevenn, Moritz Reuter, skrev i sin erklæring at (Schumann) «… i lang tid brukte et apparat som forserte fingrene bakover mot håndbaken som resulterte i en tilstand med paralyse. Det startet med svak følelse, deretter dårlig styring under bevegelse. … Schumann gav opp som virtuos; fingrene har vært i samme paralytiske tilstand … til tross for mange behandlingsforsøk. … når han spiller klaver kan han ikke bruke midtre finger i det hele tatt, pekefingeren bare delvis, og kan overhodet ikke gripe noe og holde det fast».

En militærlege som undersøkte Schumann skrev at han ikke kunne bruke «2. og 3. finger på høyre hånd med styrke… Derfor kan han ikke utføre våpenøvelser…» (5).

Hvorvidt Schumann ikke var stridsdyktig, ble likevel betvilt. I 1842 skrev legen Brachmann: «… lammelsen hindrer ham åpenbart ikke i å spille klaver». Schumann selv skrev i brev til Johannes Verhulst 19. juni 1843 at han ikke kunne spille sine egne stykker offentlig, fordi han ikke var noen virtuous (3).

Psykisk lidelse

Schumann opplevde tidlig perioder som han selv beskrev som melankoli (3, 6), og det er kjent at han hadde store svingninger i temperamentet. Han kunne miste kontroll over egen oppførsel og skjelte blant annet ut Franz Liszt (1811 – 86) i et selskap. Schumann satte selv navn på to av sine sider: Florestan som den aktive, maskuline og ekstroverte, mens Eusebius var den drømmende, feminine og introverte siden (1, 3). Det er antatt at Schumann ble inspirert av karakterene «Walt» og «Vult» i den tyske forfatteren Jean Pauls (1763 – 1825) roman Flegeljahre. I noen av Schumanns kritikker i hans eget tidsskrift ble teksten skrevet som en imaginær konversasjon mellom Florestan og Eusebius (3).

Etter perioder med rik produksjon sank Schumann ned i en tung sinnstilstand der han drakk rikelig med vin. Når han komponerte, konsumerte han store mengder alkohol, røyk og kaffe, og han tålte ikke at Clara øvde hjemme. Økonomien var vanskelig, og Clara ble den som besørget familiens inntekt. Hun måtte innordne seg ektemannens skiftende luner, men klarte til tross for ti barnefødsler å opprettholde sin karriere som internasjonal konsertpianist (1). Schumann fikk stilling som dirigent i Düsseldorf i 1850, men fungerte dårlig i stillingen (7).

Høsten 1853 var Schumann i en aktiv og energisk fase, og sammen med Clara hadde han innledet samarbeid med Johannes Brahms (1833 – 97). Schumann ga Brahms berømmelse i tidsskriftet og så på ham som en kommende stor komponist som kunne føre hans egen arv videre. Både Clara og Robert hadde en god høst og ble hyllet i Nederland i november 1853, men i februar 1854 var han plaget av søvnløshet og ble forvirret og aggressiv med hørselshallusinasjoner. Han kom seg ut av hjemmet til tross for at to leger forsøkte å holde ham fysisk tilbake, og han kastet først gifteringen og deretter seg selv ut i Rhinen. Han ble reddet av en forbipasserende, og sammen med en lege reiste han til et asyl i Endenich utenfor Bonn, der han døde to år senere. Under oppholdet i Endenich fortsatte han med pianospill, men de siste årene ble ellers preget av at han hadde hørselshallusinasjoner, både musikalske og verbale, i tillegg til paranoide tanker og økende vrangforestillinger (8). Schumann ønsket ikke å se Clara før han reiste, og hun besøkte ham først da han lå på dødsleiet i 1856. De siste ukene utviklet Schumann en sterk angst for forgiftninger og sluttet å ta til seg næring. Han var sengeliggende og hadde ødem i beina (9).

Tidlig debut av det som omtales som melankolier, og perioder med stor produktivitet, kan være forenlig med det som vi i dag ville omtalt som bipolar lidelse, og økende aktivitetsnivå og søvnløshet i 1854 kan ha utløst en psykose.

Med en underliggende personlig og psykisk sårbarhet kan man spekulere i om Schumanns dårlig fungerende høyre hånd også hadde komponenter av psykogene eller funksjonelle trekk, noe som er blitt tillagt vekt i omtalen av den russiske komponisten Aleksandr Skrjabins (1872 – 1915) svikt i høyre hånd. Skrjabin var i likhet med Schumann en lovende pianist, men etter en periode med intense tekniske øvelser i 1891 utviklet han en smertetilstand i sin høyre hånd som han aldri kom over (10). I motsetning til Schumann hadde han imidlertid ikke tap av motorisk kontroll, og det er antatt at Skrjabin hadde en belastningsutløst muskelsmerte som ble kronisk, muligens på grunn av en personlig sårbarhet og disposisjon for psykosomatiske symptomer.

Nerve- eller seneskade?

Schumanns tilstand i høyre hånd ble jevnlig omtalt fra han var ca. 20 år gammel, og han skrev selv, i brev til Clara i 1838, at han mistet evnen til å spille i 1833 (3). Det begynte med en ødelagt finger, mens han senere skrev at flere fingre og hele hånden var påvirket. Dette kan tyde på en gradvis debut med progresjon som var knyttet til pianospillingen. Samtidig hadde han evne til pianospill også etter at han hadde gitt opp karrieren, jf. Truhns beskrivelse i 1837 (4). Det er mulig at noe av dette kan tilskrives endret teknikk – en biomekanisk analyse har vist at profesjonelle pianister bruker mindre kraft i fingrene og albuen mer aktivt enn hva amatører gjør (11).

Det er ikke kjent at Schumann hadde forutgående traume, bortsett fra at han ble eksponert for de nevnte apparaturene hos Wieck. Den første medisinske beskrivelsen fra Reuter beskrev at det først og fremst var tredje finger som var lam, mens annen finger delvis var rammet – og det skal ha vært slik fra ungdommen av (2). Denne ble senere betvilt av Brachmann, og man kan spekulere i om Schumann hadde ønske om å unngå militærtjeneste, siden annen finger oftest er fingeren som plasseres på avtrekkeren på skytevåpen.

Henson (5) hevdet i 1978 at Schumann kunne ha pådratt seg en skade av nervus interosseus posterior, som er en gren av nervus radialis. En slik skade ville medført manglende evne til ekstensjon i annen og tredje finger, men også redusert evnen til fleksjon i håndleddet. Kompresjon eller skade av nervus interosseus posterior er vanligst i albueregionen, oftest knyttet til traume eller cyster. Henson argumenter med at nerven kan ha blitt delvis affisert like ved inngangen til supinatormuskelen, sannsynligvis på grunn av en anatomisk variasjon (5). Vi kjenner ikke til at Schumann klaget over smerte eller skade i albuen, og som nevnt kommenterer han ikke svakhet i håndleddet. Ved en midlertidig kompresjon ville man også ha forventet restitusjon.

Monoton belastning av muskler kan lede til overbelastningssymptomer slik som muskelsmerter og tendinitter, noe som er hyppig forekommende blant utøvende musikere (12). For pianister er det ikke bare hånden, men gjerne også underarm og skuldre som rammes. Dette er tilstander som først og fremst karakteriseres av smerter. En slik tendinitt ville imidlertid vært svært smertefull, og de første beskrivelsene av Schumann selv gir ikke holdepunkter for det.

Det er også blitt hevdet at Schumann kunne ha ødelagt ekstensorsenene under bruk av Wiecks apparaturer (7), eller at en tendinitt ble kronisk og forverret med bruk av disse (7). Spontane rupturer av øvrige sener er rapportert (13), men svært sjeldne. En slik skade ville ha medført permanent droppfinger, og det er lite trolig at Schumann ville ha kunnet kompensere for det med å spille med mer fleksjon i håndleddet.

Syfilis?

Syfilis var utbredt i det 19. århundret, og kurative muligheter fantes ikke. Sykdommen var utbredt i alle samfunnslag, og det er blitt hevdet at blant annet Oscar Wilde (1854 – 1900), Friedrich Nietzsche (1844 – 1900), Franz Schubert (1797 – 1828) og Robert Schumann var smittet (14). Etiologien ble kjent i 1905 (15), og i 1906 kom muligheten for diagnostikk med serologisk testing (16).

Sykdommen ble tradisjonelt delt inn i tre stadier, der tredje stadium med «paralysis generalis» var en fryktet dødelig tilstand. Syfilis kan gi lammelser og massive nevropsykiatriske symptomer. Under Schumanns opphold på asylet i Endenich var den tentative diagnosen at han led av syfilis (17), men det er ikke fremkommet opplysninger om at han fikk behandling med arsenikk eller kvikksølv, som var datidens terapi, under oppholdet. Kvikksølvforgiftning kan gi nerveskade, men da en generell polynevropati (18), og ikke en fokal skade slik Schumann hadde.

Etter offentliggjøringen av Schumanns journal fra oppholdet i Endenich i 2006 ble det en debatt i Deutsches Ärzteblatt, der flere hevdet at Schumann døde av syfilis. Andre mente at forklaringen var alkoholutløst delir, depresjon, hypertensiv encefalopati eller schizofreni. Det ble endog hevdet at Schumann ikke hadde psykisk sykdom i det hele tatt, men ble et offer for en konspirasjon mellom Clara og Brahms (6, 8, 19). Det er ikke kommentert at Schumann hadde andre typiske nevrologiske tegn ved tertiær syfilis, slik som tabes dorsalis (progredierende myelopati med vesentlig affeksjon av bakstrengene), som ville medført økende gangvansker på grunn av koordinasjonssvikt.

Schumann led av svingende psykiatriske symptomer som kan passe med bipolar lidelse, men den dramatiske utviklingen i Endenich er også beskrevet å kunne passe med syfilis i siste stadium (8). Men om syfilis var årsak til svikten i høyre hånd, måtte Schumann ha utviklet nevrosyfilis allerede som 20-åring, noe som er lite sannsynlig. Det var heller ingen holdepunkter for at Clara var smittet. Schumann ble obdusert, og under obduksjonen fant man ingen annen organpatologi enn avmagring og lungebetennelse. Obdusentene påpekte riktignok at hjernen var mindre enn forventet hos en mann på Schumanns alder, og at hypofysen virket spesielt liten. De konkluderte derfor med at hjernen var atrofisk. De eksakte målene er likevel innenfor det som nå regnes som normalvariasjon, og retrospektivt kan man ikke si at makroskopiske obduksjonsfunn gir holdepunkter for en strukturell eller organisk hjernesykdom (9). Schumann var sterkt avmagret, og det er sannsynlig at han døde av underernæring sekundært til sin sinnstilstand og en terminal pneumoni (9, 20).

Oppgavespesifikk dystoni?

Schumann brukte selv betegnelsen «lam hånd», noe som ikke ville vært typisk for dystoni. Men ordet «lammelse» ble på 1800-tallet gjerne brukt om ulike plager slik som smerte og nummenhet, og ikke bare tap av muskelkraft slik vi forstår det i dag (10). Hans opplevelse med en dårlig fungerende finger under pianospilling, men ikke under skriving, taler for at den dårlige håndfunksjonen var svært oppgavespesifikk og knyttet til pianospilling.

Det er også naturlig å anta at han opplevde en forverring av symptomene under stress, siden han unngikk offentlige opptredener, men spilte privat. Symptomene ble verre mens han spilte, og han var selv inne på tanken om at hvile var det eneste som kunne lindre, og at hånden ble ødelagt på grunn av for mye spilling. Håndskriften ble mer utydelig senere i livet, men i perioder med mye komponering og skriving klaget han ikke over svikt i hånden på samme måte som når han spilte. Schumann var rammet i høyre hånd, den hånden som oftest blir affisert hos pianospillere (21).

Teorien om at Schumann hadde utviklet en dystoni ble lansert av Merriman i 1986 (22), og har fått støtte av flere (4, 20, 23). Begrunnelsen vektlegger sykehistorien: Schumann hadde monoton og massiv finmotorisk øvelse med sin høyre hånd flere timer om dagen, og symptomene kom gradvis uten ledsagende smerte eller deformitet, men med en opplevelse av svakhet og deretter dårlig motorisk kontroll. Symptomene var til stede når han spilte piano, men ikke under skriving. Oppgavespesifikk dystoni eller «musikerkrampe» kan oppstå hos disponerte individer som utfører repeterende bevegelser over lengre tid. Det starter med tap av finmotorisk kontroll som utvikler seg til dystoni, og deretter krampelignende bevegelser under utførelsen av den eksplisitte aktiviteten, selv om utvikling til mer generaliserte former kan forekomme (24). Eksakt nevrobiologisk grunnlag er ennå ikke kjent, men man antar at det skyldes en dysfunksjonell plastisitet i hjernen der områdene som representerer de ulike fingrene, utvides og kan overlappe hverandre i somatosensorisk cortex.

Ved utførelse av finmotorisk krevende aktiviteter er hjernen avhengig av et samspill mellom somatosensorisk «input» fra fingrene samtidig med aktivering av både aktiverende og hemmende nervebaner. Ved overlappende felt i cortex kan denne fine balansen forrykkes (25). Med nyere MR-metoder har man sett at det er økt volum av grå substans (i hovedsak cortex) og samtidig endringer i nervebanene gjennom den hvite substansen ved oppgavespesifikk dystoni, mens endring i grå substans ved generaliserte dystoniformer hovedsakelig var begrenset til cerebellum (26). Slike tilstander forverres betydelig under påvirkning av stresshormoner og følelser og kommer ofte til sterkest til uttrykk da. Oppgavespesifikk dystoni har vært knyttet til musikere med personlighetstrekk som innebærer høy grad av angst og perfeksjonisme (27), og er vanligst hos menn, gjerne gitarister eller pianister (21, 28).

I løpet av 1800-tallet ble det mulig for musikere å ha en karriere som solist og virtuos, og dermed hadde musikere slik som Schumann og Aleksandr Skrjabin en intens og monoton aktivitet til begrensede muskelgrupper, som kunne tenkes å disponere for utvikling av dystoni. Skrjabin hadde perfeksjonistiske trekk i sin personlighet som disponerer for dystoni, men i motsetning til Schumann hadde han en smertefull tilstand som gjør at dystoni er mindre sannsynlig for hans vedkommende (10).

Aktuelle behandlinger for dystoni i dag kan være trihexiphenidyl, som er en muskarinreseptorantagonist (antikolinerg effekt), botulinumtoksin, eller endret ergonomi, teknikk og pedagogisk tilnærming (28, 29).

Vi vil aldri få en eksakt viten om hva som lå til grunn for Schumanns lidelse i høyre hånd, men historien om Robert og Clara har fascinert mange og ledet til flere artikler med ulike hypoteser og teorier.

På mange måter representerte Robert og Clara Schumann en ny tid i musikklivet: Begge var eslet til å bli konsertpianister, men på grunn av Roberts sykdom ble Clara pianisten og forsørgeren. Schumanns endrede karrierevei fra pianist til komponist har uansett gitt musikalske bidrag til den romantiske perioden som vanskelig kan overvurderes.



from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hOGJQP
via IFTTT