Arvelig hemokromatose er en medfødt feil i reguleringen av jernstoffskiftet som fører til økt absorbsjon av jern fra tarmen og gradvis økende patologisk avleiring av jern i lever og andre indre organer, leddkapsler og hud (1). Fra 40 – 50-årsalderen kan jernoverskuddet føre til alvorlig sykdom som i sluttstadiet kjennetegnes av levercirrhose, diabetes og brunfarget hud, også kjent som bronsediabetes. Forekomsten i den etnisk norske befolkningen for homozygot og heterozygot arv er på henholdsvis 0,8 % og 12 – 15 %, noe som gjør hemokromatose til en av de vanligste arvelige sykdommene i Norge (2).
I denne artikkelen beskriver jeg en utvikling som i løpet av 150 år har ført til at hemokromatose har gått fra å være en livstruende sykdom til å kunne oppdages i preklinisk stadium med rutineblodprøver, og hvor sykdom enkelt kan forebygges ved årelating, som sannsynligvis er den eneste behandlingen fra antikkens tid som fortsatt har en plass i moderne medisin (fig 1, fig 2) (3).
Figur 1 Årelating. Illustrasjon fra middelalderen. British Library, London
Figur 2 Leverbiopsi fra en mann i 50-årene med arvelig HFE-hemokromatose homozygot for C282Y-mutasjonen, a) før og b) etter 38 årelatinger i løpet av ett år. På diagnosetidspunktet var serum-ferritin 3780 μg/l og transferrinmetningen 98 %. Det ble tappet ca.18 l blod og fjernet 8 – 10 g jern. Etter behandling var serum-ferritin 72 μg/l og transferrinmetningen 40 %. Pasienten har gitt samtykke til at bildene blir publisert
Pionerene
Den første beskrivelsen av en pasient med hemokromatose er tilegnet den franske legen Armand Trousseau (1801 – 67), som i 1865 holdt en forelesning om glukosuri og et nytt syndrom med diabetes, levercirrhose med grågule granula og brunpigmentert hud hos en 36 år gammel mann (fig 3) (4).
Figur 3 a) Armand Trousseau. Litografi av J.B.A. Lafosse fra 1866 (CC BY 4.0). b) Førstesiden av artikkelen fra 1865 hvor Trousseau beskrev det første kjente tilfelle av hemokromatose. Clinique médicale de l’Hôtel-Dieu de Paris, digitalisert av University of Ottawa
Den andre pasientbeskrivelsen ble publisert i 1871 av en landsmann, professor Charles Troisier (1844 – 1919) (5). Man visste ikke da at pigmentet var jern, og sykdommen ble kalt «pigment-cirrhose» inntil professor Victor Hanot (1844 – 96) lanserte navnet bronsediabetes i 1886 (6).
Allerede i 1847 hadde Rudolf Virchow (1821 – 1902), i autopsi fra organer med indre blødning, beskrevet et gulbrunt pigment som ble kalt hematin (7). Pigmentet kunne farges berlinerblått og inneholdt derfor jern. Berlinerblått var en fargemetode som var kjent fra Berlin, hvor alkymister i 1704 hadde oppdaget at en blanding av blod, jernsulfat og kaliumkarbonat dannet et uløselig mørkeblått pigment (8). Pigmentet ble også kalt prøyssisk blått fordi det ble brukt til å farge uniformene i den prøyssiske hær. I 1867 forbedret den tyske patologen Max Perls (1843 – 81) fargemetoden ved å bruke kaliumferrocyanid som reagerte spesifikt med treverdig jernoksid (9). Perls fargereaksjon ble standardmetode for histologisk påvisning av jernholdig pigment, som fra 1888 ble kalt hemosiderin (10).
Den tyske legen Friedrich von Recklinghausen (1833 – 1910) var i 1889 den første som farget leverautopsi fra pasienter med bronsediabetes og viste at det gulbrune pigmentet skyldtes massiv avleiring av jern (11). Han mente at jernet stammet fra indre blødninger med hemolyse og nedbrytning av hemoglobin, og kalte derfor pigmentet for hemokromatose.
Årsaken til hemokromatose ble i de neste tiårene diskutert ut fra to hovedteorier (12). I den første hevdet man at hemokromatose var sekundær til diabetes, men teorien ble etter hvert forlatt da man så at de fleste pasienter med diabetes ikke hadde jernoverskudd. Pasienter med hemokromatose hadde imidlertid diabetes og hemosiderinavleiring i pancreas, og bronsediabetes ble derfor ensbetydende med langtkommet hemokromatose.
Den andre teorien, hvor man hevdet at portal levercirrhose var den primære årsaken, ble begrunnet med at cirrhose var et obligat post mortem-funn ved hemokromatose. Men i begynnelsen av 1930-årene ble det slått fast at levercirrhose sjelden var ledsaget av hemokromatose. En sammenheng ble likevel ikke utelukket, og enkelte bebudet det sanne svaret ved å hevde at jernavleiring i leveren kunne forårsake sklerose, og at jernet stammet fra maten.
På samme tid ble hemolyseteorien – som siden von Recklinghausens dager hadde vært enerådende i spørsmålet om jernets opprinnelse – forkastet, da man ikke kunne påvise indre blødning eller andre hematologiske forandringer som kunne forklare hemosiderinavleiring i leveren (12). Teorier om infeksjon, toksiner og kronisk bly- og kobberforgiftning kunne ikke bekreftes. Svaret på hvor jernet kom fra, forble ukjent, og «idiopatisk hemokromatose» ble betegnelsen på sykdommen.
Joseph Sheldon
I 1935 ga den engelske legen Joseph Sheldon (1894 – 1972) ut boken Haemochromatosis, som var en retrospektiv gjennomgang av alle pasienter i den medisinske litteraturen som inntil da hadde fått diagnosen hemokromatose (12). Av 311 pasienter var 295 menn og 16 kvinner. 63 % var eldre enn 45 år, og levetiden etter klinisk diagnose var rundt 18 måneder. Hos de fleste var diagnosen blitt bekreftet post mortem med histologisk undersøkelse av autopsi fra alle kroppens organer og vev. Med unntak av sentralnervesystemet ble det funnet jern i alle organer. Boken ble et standardverk som den dag i dag gir det mest komplette bildet av jernavleiring i kroppen ved langtkommet hemokromatose.
Sheldon lanserte en ny teori om at hemokromatose kunne være en medfødt stoffskiftesykdom med en molekylær defekt som hemmet transport av jern ut av cellene, og at retensjon av jern førte til sekundær celleskade og sykdom. At en medfødt sykdom ikke ble oppdaget før midt i livet, indikerte at jernoverskuddet måtte være meget stort for å gi organskade. Han mente at avleiring av en liten mengde på opptil 2 mg jern per dag kunne forklare det kliniske sluttstadiet med et jernoverskudd på 30 – 40 g i 45 – 50-årsalderen.
Teorien var klinisk sett logisk, men gal når det gjaldt forklaringen på opphopning av jern i cellene, og den sa intet om hvor det ekstra jernet kom fra. Sheldon utelukket alkohol som årsak til sykdommen, men alkoholteorien hadde betydelig støtte av andre, og så sent som i 1963 ble det fremholdt at hemokromatose var en ervervet lidelse forårsaket av høyt alkoholinntak (13).
Sheldon avsluttet sin bok med en spådom om at hemokromatose var nøkkelen til å forstå cellenes normale behandling av metaller som på det tidspunkt var «shrouded in mystery». Han fikk rett: Etter oppdagelsen av hemokromatosegenet i 1996 ble hovedtrekkene i den molekylære reguleringen av kroppens jernbalanse raskt beskrevet.
Oppdagelsen av ferritin og transferrin
Oppdagelsen av de jernbindende proteinene ferritin og transferrin var milepæler i utviklingen av moderne diagnostikk og behandling av hemokromatose og andre sykdommer i jernstoffskiftet.
Først ute var den tsjekkiske professoren Vilém Laufberger (1890 – 1986), som i 1937 lyktes med å krystallisere et stort, jernbindende protein fra hestemilt (14). Han kalte proteinet for ferritin til ære for den tyske farmakologen Oswald Schmiedeberg (1838 – 1921), som allerede i 1894 hadde isolert en jernholdig proteinblanding fra svinelever som han kalte ferratin (latin: ferratus, bundet til jern) (15). Det ble raskt vist at ferritin i lever, milt og beinmarg fungerte som et lager for jern (16, 17). Molekylære studier tok lengre tid, men i begynnelsen av 1970-årene var ferritinets struktur og funksjon som intracellulært jernlager kartlagt i detalj (18). Hemosiderin ble dannet ved nedbrytning av ferritin i lysosomene (19).
Til å begynne med var ferritin bare målbart i serum etter akutt leversykdom med cellenekrose (20), men etter utviklingen av en sensitiv immunologisk analysemetode i 1972, kunne man også måle ferritin i serum fra friske individer, og det ble vist at nivået var proporsjonalt med størrelsen på jernlageret i lever og beinmarg (21).
Analysen av serum-ferritin i klinisk arbeid var et stort fremskritt som forbedret diagnostikken av jernmangel og gjorde det mulig å oppdage jernoverskudd lenge før det var blitt stort nok til å forårsake organskade. For dem som var arvelig disponert for hemokromatose, ga muligheten for diagnostikk i preklinisk stadium med serum-ferritin en radikal forbedring av prognosen (22).
I 1947, ti år etter oppdagelsen av ferritin, ble transferrin isolert fra svineserum og karakterisert av den svenske legen Carl-Bertil Laurell (1919 – 2001) og medarbeidere (23). Oppdagelsen var klimakset i en langvarig søken etter et plasmaprotein som kunne transportere jern til cellene, etter at det i 1925 var blitt påvist ikke-hemoglobinbundet jern i plasma. Ved hemokromatose var det tidligere funnet høy konsentrasjon av jern i serum, og høy transferrinmetning mellom 50 og 100 % ble nå et kriterium for å stille diagnosen (24).
I begynnelsen av 1950-årene var essensen av dagens kunnskap om serum-jern og transferrinets biokjemi, fysiologi og kliniske betydning kjent fra mer enn 1 000 vitenskapelige artikler i litteraturen.
Fra 1970-årene ble et biokjemisk serummønster med stabilt forhøyet ferritin og høy transferrinmetning patognomonisk for hemokromatose, og rutinemessig jernfarging av leverbiopsi i diagnostikken opphørte.
Patofysiologi
Patofysiologien bak hemokromatose ble utledet fra balansestudier av opptak og utskilling av jern. Gjennomslaget kom etter at Robert McCance (1898 – 1993) og Elsie Widdowson (1906 – 2000) i 1937 påpekte at manglende bevis for utskilling av jern i tarm og nyrer indikerte at jernbalansen ble regulert av jernopptaket (25). Teorien ble bekreftet i mange senere studier som kulminerte i 1968 med en stor multisenterundersøkelse som viste at jerntapet hos menn var stabilt og svært lavt, kun ca. 1 mg per dag, og at det bare skjedde ved passivt tap av jern i celler som ble avstøtt fra tarmslimhinne, urinrør, galleganger og hud (26). Det samme gjaldt ved hemokromatose.
Sheldons postulat om en «inborn error of metabolism» måtte derfor finnes i enterocyttene, som tok opp mer jern enn nødvendig, slik at netto jernopptak oversteg det fysiologiske behovet. Innsatsen for å finne defekten økte, men resultatene uteble. Det nærmeste man kom, var å foreslå at den normale mekanismen for å hindre overflødig jernopptak – lansert i 1943 som en form for «mucosablokk» – manglet ved hemokromatose (27).
60 år senere, på begynnelsen av 2000-tallet, ble det klart at blokkteorien i og for seg var riktig, men forklaringen var vidt forskjellig fra tidligere spekulasjoner.
Genetikk og molekylær regulering
Vendepunktet som bekreftet teorien om arvelighet kom i 1976, da det ble funnet overvekt av vevsantigenene HLA-A3 og ‑B14 i familier med hemokromatose (28). Jakten på «hemokromatosegenet», som måtte ligge nær HLA-locus på kromosom 6, ble nå mer målrettet, og sykdommen ble omdøpt fra «idiopatisk» til «arvelig» hemokromatose.
Den revolusjonerende utviklingen innen genforskningen i 1990-årene, med tilgang til nye genteknologiske analysemetoder, var en forutsetning for de gjennombruddene som på denne tiden skjedde i kartleggingen av det molekylære jernstoffskiftet. Det begynte i 1996 med oppdagelsen av to nye punktmutasjoner i det mennesklige genomet, hvorav den viktigste C282Y, ble funnet hos 85 % av pasientene med hemokromatose, mens den andre – H63D – ga mindre klinisk utslag (29). Det nye genet (og proteinet) ble kalt HFE og begrepet «HFE-hemokromatose» ble vanlig. C282Y-mutasjonen antas å ha oppstått i Europa for over 4 000 år siden (30). Sammenfallet mellom spredning av mutasjonen og vikingenes reisemønster tyder på at mutasjonen ble spredd av vikinger og forklarer hvorfor hemokromatose på folkemunne ble døpt for «vikingsykdommen» (fig 4) (31).
Figur 4 Kart som viser utbredelsen av den viktigste hemokromatosemutasjonen C282Y i Europa. Den høyeste forekomsten ser man i landene rundt Nordsjøen hvor vikingene herjet for 1 000 år siden. For Norge er kartet noe misvisende ved at den oppgitte frekvensen sannsynligvis er noe lavere i Nord-Norge (31)
Funksjonen til det nyoppdagede HFE-proteinet ble kjent etter den banebrytende oppdagelsen i 2000 av hormonpeptidet hepcidin i plasma og cellemembranproteinet ferroportin. Ferroportin, som er det eneste kjente proteinet som kan transportere jern ut av en celle, reagerer med hepcidin som bremser jerntransporten (32). HFE, i samvirke med andre gener, regulerer syntesen av hepcidin i lever og dermed plasmakonsentrasjonen av hepcidin, slik at import av jern til plasma styres av fysiologiske behov. Ved jernoverskudd aktiveres HFE, plasmakonsentrasjonen av hepcidin øker, og jernopptaket fra tarmen blir redusert. Motsatt fører jernmangel til deaktivering av HFE, redusert hepcidinsyntese og økt opptak av jern fra tarmen. Ved arvelig hemokromatose med tap av HFE-funksjonen er syntesen av hepcidin varig nedsatt og jernabsorpsjonen forøket – tross et voksende jernoverskudd. Hepcidin er den viktigste regulatoren av jernbalansen, og nedsatt syntese og plasmakonsentrasjon er en fellesnevner for HFE-mutasjonen og sjeldne mutasjoner i andre medvirkende gener som forårsaker hemokromatose.
Årelating
Ideen om å behandle hemokromatose med intermitterende årelating for å stimulere bloddanningen med håp om at jernoverskuddet ville bli utnyttet til økt hemoglobinsyntese og dermed fjernet, ble prøvd første gang på en pasient i New York i 1941 (33). Behandlingen ble ikke fullført og vakte ingen oppmerksomhet. Noen år senere ble det ved et annet amerikansk sykehus gjennomført årelating av fem pasienter hvorav den ene i løpet av 16 måneder ble tappet for 40 liter blod med til sammen 20 gram jern (34). Forfatterne var blant de første som brukte leverbiopsi i diagnostikk og for å kontrollere effekten av årelatingen. Leveren ble tømt for hemosiderin, og det var tegn på bedring av cirrhose. Pasientene følte seg subjektivt bedre, og de fikk verken anemi eller andre bivirkninger.
Innføring av behandling med intensiv årelating i begynnelsen av 1950-årene førte til bedre livskvalitet og forlengelse av levetiden for alvorlig syke pasienter med hepatomegali og diabetes (35). Forebyggende årelating i preklinisk stadium av hemokromatose resulterte i normal levetid (36).
Avslutning
Hemokromatose var opprinnelig en klinisk diagnose hos pasienter med alvorlig sykdom. Med de muligheter vi i dag har til å oppdage jernoverskudd i preklinisk stadium ved hjelp av rutineblodprøver, har hemokromatose endret karakter fra å være en livstruende sykdom til å bli en risikofaktor som kan kontrolleres ved forebyggende årelating.
Kartleggingen av det molekylære jernstoffskiftet og dets betydning for jernbalansen gir håp om å finne nye behandlingsformer for hemokromatose hvor utvikling av et medikament med hepcidinvirkning foreløpig er det mest lovende alternativet (37).
from #AlexandrosSfakianakis via Alexandros G.Sfakianakis on Inoreader http://ift.tt/2hmV8oC
via IFTTT
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου